內源性硫化氫與心血管疾病發生發展的研究進展

李貞 、李凱綜述，陳穎慧審校

內源性硫化氫與心血管疾病發生發展的研究進展

李貞 、李凱綜述，陳穎慧審校

內源性硫化氫（H2S）是一種神經活性物質，其在人體多個系統中均發揮著重要的作用，屬于在人體內被發現的第三類氣體信號分子。在心血管系統中內源性H2S參與了多個生物學過程，與高血壓、動脈粥樣硬化、心肌缺血及心力衰竭密切相關，起到了保護心臟作用。現對內源性H2S與心血管疾病關系的最新研究進展做一綜述。

內源性硫化氫；心力衰竭；高血壓；動脈粥樣硬化；心肌缺血

內源性硫化氫（H2S）是一種神經活性物質，其在心血管系統、消化系統、神經系統以及泌尿系統均發揮著重要的作用，屬于繼一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）后的第三類氣體信號分子[1]。內源性H2S最早在20世紀90年代被發現，其能夠舒張血管、抑制血管平滑肌及心肌負性肌力[2]。大量研究發現其在心血管疾病中具有調節作用，可抑制心力衰竭的發生，保護心臟[3]。心力衰竭作為心血管系統疾病的終末期表現，其經歷了各種生理病理過程，現對內源性H2S在心血管疾病的發生發展中的研究做一綜述。

1 內源性H2S的生物學特性

2 內源性H2S與心血管疾病

2.1 內源性H2S與高血壓

高血壓是心血管系統的常見病，以動脈血壓升高為特征，造成心肌負荷過重代償性肥厚。在高血壓的發病生理病理學研究中血管重構為主要因素，大量研究發現內源性H2S具有舒張血管，調節血管平滑肌的作用[7]， 內源性H2S通過興奮三磷酸腺苷（ATP）敏感性鉀通道（KATP），增加KATP通道電流，使細胞膜出現超極化從而舒張血管平滑肌，并且通過對主動脈平滑肌的調節抑制促分裂原活化蛋白激酶信號途徑，激活半胱氨酸蛋白酶（caspase-3）途徑維持血管結構及功能，抑制血管的重構，從而控制了血壓。Yang等[8]在對小鼠CSE合成基因研究中發現內源性H2S在高血壓的發病中具有重要作用。Lu等[9]發現內源性H2S可抑制血管緊張素轉換酶的活性，降低腎素水平，抑制血管重構。內源性H2S不僅可以通過抑制促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）號途徑抑制細胞增殖，也可以通過該途徑EPK激活Caspase-3達到對細胞凋亡的調控[10]。

2.2 內源性H2S與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是冠心病的一個重要過程，發生機制尚未明確，可能與炎癥反應相關，各種炎性因子參與動脈粥樣硬化及心力衰竭的過程，內源性H2S通過抑制體內白細胞的遷移、黏附從而抑制核因子的激活并降低炎性因子的產生，發揮抗炎作用。有研究表明內源性H2S能夠下調CX3CR1受體的表達和趨化，從而抑制炎性細胞的趨化作用[11，12]。在對小鼠載脂蛋白E（apoE）基因研究中發現，炔丙基甘氨酸能夠通過抑制CSE活性降低內源性H2S水平，從而促進apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的發生發展，擴大了硬化斑塊，提升了脂質含量[13]。氯化高鐵血紅素介導的低密度脂蛋白的產生在動脈粥樣硬化中有重要表現，在心肌損傷模型接受NaHS后，脂質過氧化物水平明顯下降，可能是由于內源性H2S抑制了該過程從而阻滯了動脈粥樣硬化的過程[14]。

2.3 內源性H2S與心肌缺血

急性心肌缺血會出現心肌細胞凋亡，心肌細胞屬于細胞分化的終末期階段不可再生。內源性H2S能夠促進化學修飾、激活通路，對抗心肌缺血的發生[15]。有研究表明內源性H2S水平與心肌缺血嚴重程度可能負相關[16]。但有研究表明內源性H2S水平只在一定范圍內參與心肌保護，當超過這一范圍則保護作用消失[17]。內源性H2S對于心肌的保護作用通過多條途徑，一是抑制核因子kB（NF-kB）活化，減少相關蛋白

的表達抑制炎性作用；其次通過調節抗氧化因子的水平；再次通過激活各種信號途徑，調節細胞凋亡[18]。Grimm等[19]在大鼠心肌缺血模型中發現，CSE活性降低，內源性H2S含量明顯減少，給予NaHS后提高了心肌灌注量，內源性H2S通過降低過氧化反應達到了改善心肌損傷的作用。

2.4 內源性H2S與心力衰竭

心力衰竭作為心血管系統疾病終末期表現，對其防治尤為重要，其可能與機體炎癥反應、氧化應激過程以及心肌細胞的凋亡都緊密聯系，內源性H2S可抑制炎性因子從而對抗炎癥反應，還可通過抗氧化作用抑制心血管中過多的活性氧（ROS）導致的病變，并且可以通過調節細胞的增殖及凋亡，抑制心肌細胞凋亡，從而達到改善心功能的目的。大量研究均表明內源性H2S與心力衰竭相關。Liu等[20]研究發現，內源性H2S通過上調內皮型NO可以減緩壓力負荷，對心力衰竭起到保護作用。有研究表明不同濃度內源性H2S可明顯降低巨噬細胞COX-2的表達及泡沫化，250 μmol/L作用最為明顯[21]。在對老年缺血性心力衰竭患者體內內源性H2S水平的檢測中發現其明顯低于正常老年人水平，且與心功能分級呈負相關。Kovacic等[22]發現紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅳ級血清內源性H2S水平最低，且內源性H2S低水平為心力衰竭患者死亡的高危險因素。

3 展望及意義

內源性H2S參與了機體多種生理病理過程，機體對其血清濃度水平非常敏感，對于內源性H2S的藥物性使用研究有待展開。單純H2S屬于有毒氣體，水溶液性質不穩，NaHS也極易分解，均不能直接作為藥物使用。英國學者與2008年發現的H2S緩釋劑GYY4137，國內于芳等[23]發現該緩釋劑較穩定，毒副作用相對較低，僅適用于急性動物實驗。在隨后進一步研究中發現了大量衍生物均可作為內源性H2S的供體，如ATB-337、ATB-343、ACS67等，且部分藥物進入臨床試驗階段[24，25]，ATB-337、ATB-343及ACS67均屬于非甾體類抗炎藥，前兩者是以雙氯芬酸及吲哚美辛為母體的衍生物結合內源性H2S所得，后者是拉坦前列腺素的衍生物，都可作為載體進入體內釋放出內源性H2S。

綜上，內源性H2S研究對心血管系統疾病意義顯著，從病理生理方面揭示了該類疾病發生發展的機制，為臨床的應用提供了依據。但內源性H2S相關研究的時間還較短，大量生物學效應及與各疾病的關系尚待進一步研究，對深入了解更多疾病的發病機制及治療方案具有重要價值。

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2014-12-28）

（編輯：曹洪紅）

710021 陜西省西安市，西安醫學院 外科教研室（李貞）；西安醫學院第一附屬醫院 心內科（李凱）；陜西省人民醫院 （陳穎慧）

李貞 講師 碩士 研究方向為外科、急危重癥教學工作 E mail:: sxlilala@163.com 通訊作者：陳穎慧 E mail: Limingxuanli@163.com

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1000-3614（2015）09-0922-02

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 09.024