冠心病合并心房顫動患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后抗血小板抗凝治療策略

袁勛，王文堯，張闊，楊敏，張璇，陳靜，竇克非，顏紅兵，吳永健，喬樹賓，楊躍進，唐熠達

冠心病研究

冠心病合并心房顫動患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后抗血小板抗凝治療策略

袁勛，王文堯，張闊，楊敏，張璇，陳靜，竇克非，顏紅兵，吳永健，喬樹賓，楊躍進，唐熠達

目的：分析冠心病合并心房顫動（房顫）患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后抗血小板抗凝治療策略的選擇與其預后的相關性研究。

方法：收集我院2012-01至2013-12行PCI術(shù)的患者，按入選、排除標準篩選出合并房顫的患者570例，對所有患者進行CHADS2及HAS-BLED評分。按照CHADS2評分＜2分或≥2分及是否使用華法林，將患者分為：CHADS2評分＜2卒中低危患者（n=339）,其中包括卒中低危未用華法林組（n=309）、卒中低危用華法林組（n=30例）；CHADS2評分≥2分為卒中高危患者（n=231），其中卒中高危未用華法林組（n=200）、卒中高危用華法林組（n=31）。隨訪15個月比較不同的抗血小板抗凝治療策略在主要心腦血管事件（MACCE）、缺血事件、出血事件方面的發(fā)生情況。

結(jié)果：與卒中低危患者相比，卒中高危的患者MACCE發(fā)生率更高[P＜0.001，風險比（HR）=2.667，95%可信區(qū)間（CI）：1.535～4.635],缺血事件更多（P=0.013，HR=2.080，95%CI：1.167～3.709）。570例患者隨訪結(jié)果多因素Cox生存分析，卒中高危未用華法林組與卒中低危未用華法林組相比，MACCE和缺血事件發(fā)生率均增加（P=0.001，HR=2.985， 95%CI：1.532～5.816； P=0.026，HR=2.068， 95%CI：1.090～3.925）。卒中高危用華法林組及卒中低危用華法林組的MACCE事件、缺血事件分別與卒中低危未用華法林組相比，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。用華法林患者大出血事件多于未用華法林，但差別沒有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。卒中低危和卒中高危患者，用華法林均增加小出血風險[P＜0.001，比值比（OR）=4.458，95%CI：1.934～10.277； P=0.002，OR=4.155，95%CI：1.717～10.055]。

結(jié)論：華法林能夠顯著的降低卒中高危房顫患者的MACCE及缺血事件發(fā)生率，但對于卒中低危的房顫患者，華法林并不能進一步降低MACCE及缺血事件發(fā)生率。無論是卒中低危還是卒中高危房顫患者，華法林均增加了小出血風險，但并沒有顯著性增加大出血風險。

冠心病；心房顫動；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療； 抗血小板抗凝治療； 血栓栓塞 ；出血風險

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:723.)

中國人群心房顫動（房顫）的總患病率為0.77%，其患病率隨著年齡增大而有增長的趨勢[1]。我國流行病學調(diào)查顯示非瓣膜性房顫患者中，卒中發(fā)生率為12.1%[2]，冠心病和非冠心病患者群體中房顫的患病率分別為2.6%和0.7%[3，4]。國外報道有2%～21%急性冠狀動脈（冠脈）綜合征患者合并房顫[5]。阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)用的雙重抗血小板治療（DAPT）是經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）術(shù)后支架血栓預防的關鍵[6，7]，而華法林在預防房顫相關卒中和體循環(huán)栓塞方面有舉足輕重的作用[8，9]。冠心病合并房顫患者PCI術(shù)后常需要同時接受口服抗凝藥（OAC），以預防支架血栓形成和房顫引起的血栓栓塞。如何平衡出血與血栓風險使得臨床決策常處于兩難境地。雖然指南有相關提示，但目前針對這一問題的研究較少，本研究通過對570例冠心病合并房顫PCI術(shù)后患者臨床資料進行回顧性分析，旨在探討其術(shù)后抗栓策略與預后的相關性。

1 資料和方法

研究對象：收集我院2012-01至2013-12行PCI的23 729例患者，其中654例（2.76%）伴有房顫。入選標準：（1）非瓣膜性房顫；（2）住院期間行PCI術(shù)。排除標準：（1）對抗血小板藥和抗凝藥物有禁忌者，如血小板減少癥、嚴重出血等；（2）可逆病因引起的房顫經(jīng)治療未再現(xiàn)；（3）行人工瓣膜替換術(shù)；（4）惡性腫瘤。最終有570例符合入選、排除標準的患者納入分析，男性430例（75.4%），平均年齡65.4歲，其中用華法林的61例（10.7%）患者接受阿司匹林+氯吡格雷+華法林的三聯(lián)抗栓治療（其中1例無法耐受阿司匹林，4例無法耐受氯吡格雷而用西洛他唑或替格瑞洛替代）；未用華法林的509例患者接受阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg的雙聯(lián)抗血小板治療（其中3例因阿司匹林過敏而使用氯吡格雷+西洛他唑，21例使用阿司匹林+替格瑞洛） 。

栓塞和出血風險的評價方法：運用CHADS2評分[10]和HAS-BLED評分[11]體系評價患者的栓塞和出血風險。

分組：按照CHADS2評分＜2分或≥2分及是否使用華法林，把患者分為：CHADS2評分＜2分為卒中低危患者（n=339），包括卒中低危未用華法林組（n=309）、卒中低危用華法林組（n=30例）；CHADS2評分≥2分為卒中高危患者（n=231），包括卒中高危未用華法林組（n=200）、卒中高危用華法林組（n=31）。

隨訪時間及方法：隨訪時間15個月，患者隨訪通過電話或門診復查的方式進行。主要心腦血管事件（MACCE）：指出現(xiàn)心原性死亡、心肌梗死、靶血管血運重建、卒中其中一項或多項心腦血管并發(fā)癥的綜合評價指標。

2 結(jié)果

四組患者基線臨床資料的比較：四組患者除持續(xù)性房顫構(gòu)成比例不同，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。卒中低危和卒中高危患者中，用華法林組與未用華法林組的患者，其HAS-BLED評分均差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。HAS-BLED評分卒中高危患者（2.27±0.90）高于卒中低危患者（1.78±0.66），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

隨訪15個月期間MACCE的發(fā)生情況：570例患者死亡29例（5.1%），新發(fā)卒中36例（6.3%），再發(fā)心肌梗死11例（1.9%），卒中36例（6.32%），心肌梗死11例（1.92%），腦出血5例（0.9%），小出血發(fā)生139例（24.4%）。

表1 四組患者基線臨床資料的比較

表1 四組患者基線臨床資料的比較

注：Cr：肌酐；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；RBC：紅細胞；Hb：血紅蛋白；LVEF：左心室射血分數(shù)；ACS：急性冠狀動脈綜合征

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卒中高危和卒中低危患者隨訪結(jié)果：缺血事件Kaplan-Meier生存曲線顯示，卒中高危比卒中低危患者MACCE發(fā)生率更高，經(jīng)Log-Rank檢驗P=0.011（圖1），多因素Cox生存分析：校正性別、年齡、合并癥以及冠心病、房顫類型等因素分析，與卒中低危患者相比，卒中高危患者MACCE發(fā)生率更高[P＜0.001，風險比（HR）=2.667，95%可信區(qū)間（CI）：1.535～4.635]；缺血事件更多（P=0.013，HR=2.080，95%CI：1.167～3.709）。

四組患者隨訪結(jié)果生存分析（圖2）：MACCE的Kaplan-Meier曲線結(jié)果Log-Rank檢驗，校正年齡、性別、合并癥、冠心病及房顫類型等因素后，四組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

圖1 卒中低危患者與卒中高危患者缺血事件的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 四組患者主要心腦血管事件的Kaplan-Meier生存曲線

四組患者隨訪結(jié)果多因素Cox生存分析（表2）：校正了年齡、性別、合并癥、冠心病及房顫類型等因素后，與卒中低危未用華法林組相比，卒中高危未用華法林組的MACCE和缺血事件率顯著增加[P=0.001，風險比（HR）=2.985，95%CI:1.532～5.816;P=0.026 HR=2.068，95%CI:1.090～3.925]。卒中低危患者中用華法林組與未用華法林組比較，MACCE事件發(fā)生率降低，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。卒中高危用華法林組與卒中低危未用華法林組相比，MACCE及缺血事件的發(fā)生率增加，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

四組患者出血事件Logistic回歸分析：無論在卒中高危或是卒中低危的患者，用華法林組與不用華法林組比較，大出血事件的風險不增加（P＞0.05），小出血事件的風險均增加[P＜0.001，比值比（OR）=4.458 95%CI：1.934～10.277； P=0.002 OR=4.155 95%CI：1.717～10.055]。

3 討論

歐洲心臟協(xié)會（ESC）指南推薦房顫患者PCI術(shù)后，可以接受短期OAC+DAPT三聯(lián)，之后OAC加氯吡格雷，1年后可以只用OAC終生維持[12]。美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）抗栓治療指南[13]和美國心臟協(xié)會（AHA）新版房顫管理指南[8]，推薦根據(jù)CHADS2或CHA2DS2-VASc評分進行危險分層，≥2分的患者同ESC指南推薦，0～1分者建議術(shù)后1年內(nèi)進行DAPT治療。指南雖然對冠心病合并房顫的患者提出了治療建議，但指南的循證多是來源于白種人，對于東亞人群的抗血小板抗凝策略該如何選擇尚缺乏大型臨床試驗支持。中國歷來對于房顫抗凝的比例較低，GLORIA-AF研究[14]提示，與歐洲63.9%的華法林使用率相比，中國華法林使用率僅為20.3%。對于冠心病合并房顫的患者抗凝的比例可能會更低，因此我們回顧性分析了我院單中心數(shù)據(jù)，希望能提供一些實踐中的數(shù)據(jù)。

表2 四組患者隨訪結(jié)果多因素Cox回歸分析

本研究的兩年數(shù)據(jù)顯示，冠心病合并房顫的PCI術(shù)后患者，華法林的使用率僅為10.7%。從患者基線臨床資料中可以發(fā)現(xiàn)，在使用了華法林的患者中，被診斷為持續(xù)性房顫的患者多于陣發(fā)性房顫的患者，并且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。卒中高危患者HAS-BLED評分高于低危患者，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。在卒中低危患者中，HAS-BLED評分未用華法林的患者高于使用華法林的患者，但沒有統(tǒng)計學差異（P=0.303）。而在卒中高危患者中，使用華法林的患者HAS-BLED評分高于未用華法林患者，差異也不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。提示在決定患者抗栓策略時，臨床醫(yī)生其實并沒有嚴格地參考指南對患者進行危險因素分層。而是依據(jù)臨床經(jīng)驗判斷患者房顫的“嚴重程度”，患者是否具有強烈的需要抗凝的證據(jù)以及患者能耐受的出血風險，來決定其抗栓策略。

WOEST試驗[15]結(jié)果提示DAPT基礎上加用華法林的三聯(lián)抗栓并未減少缺血事件，反而增加了出血。但該試驗初級終點為出血事件，故把握度未能完全解釋缺血事件的結(jié)果。另外該試驗也沒有通過CHASD2或HAS-BLED評分來進行危險分層。但也有不少臨床試驗得出了不同的研究結(jié)果。Zhao等[16]的Meta分析顯示，三聯(lián)抗栓治療比DAPT更能減少心血管事件發(fā)生率和死亡率（OR=0.60，P=0.005），但增加了術(shù)后1年內(nèi)的出血風險（OR=2.12，P=0.04），故推薦三聯(lián)抗栓方案用于出血風險低的患者。

在本研究中，卒中高危未用華法林組，MACCE發(fā)生率明顯高于卒中低危未用華法林組（HR=2.985 P=0.001 95%CI ：1.532～5.816），而卒中高危使用華法林組其MACCE發(fā)生率與卒中低危未用華法林組相比無統(tǒng)計學差異，在卒中高危患者中，與未使用華法林比較，使用華法林并沒有顯著性增加大出血事件的發(fā)生率，僅增加小出血事件的發(fā)生率，因此提示對于卒中高危的患者，在DAPT的基礎上聯(lián)用華法林的三聯(lián)抗栓治療，能減低血栓風險同時不增加大出血事件而帶來獲益，提示在臨床可以考慮應用。但對于卒中低危的患者，使用華法林與未使用華法林患者的MACCE事件和缺血事件發(fā)生率和大出血的發(fā)生率未見到統(tǒng)計學差異，但小出血事件的發(fā)生率在使用華法林組顯著增加，具有統(tǒng)計學差異，提示對于卒中低危的患者，華法林不僅不能進一步降低缺血事件發(fā)生率，反而會增加小出血事件而并不能帶來獲益。

因此本研究提示對于合并房顫的冠心病PCI術(shù)后患者，華法林的使用應該根據(jù)患者的具體情況和危險因素分層，制定個體化的抗血小板抗凝治療策略。在卒中高危的患者中使用華法林是有益的，能夠降低MACCE發(fā)生。但在卒中低危的患者群體中，使用華法林帶來的MACCE和缺血事件的獲益并沒有顯示出統(tǒng)計學差異，但卻同時會顯著增加出血風險，凈獲益并不明顯，對于卒中低危的患者，應當權(quán)衡其獲益及出血風險來決定是否使用華法林。本研究存在一定的局限性：（1）非隨機雙盲的對照研究；（2）單中心研究。（3）隨訪時間偏短。（4）華法林使用率低。如何才是最佳的抗栓方案，還需進一步大樣本量的臨床試驗來確定。

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The Anti-platelet/Anti-coagulation strategy and Prognosis in Coronary Artery Disease Patients Combining With Atrial Fibrillation After Percutaneous Coronary Intervention

YUAN Xun, WANG Wen-yao, ZHANG Kuo, YANG Min, ZHANG Xuan, CHEN Jing, DOU Ke-fei, YAN Hong-bing, WU Yong-jian, QIAO Shu-bin, YANG Yue-jin, TANG Yi-da.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China

Objective: To explore the correlation between antithrombotic strategy and its prognostic value in coronary artery disease (CAD) patients combining with atrial fibrillation (AF) after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods: A total of 570 CAD patients with AF received PCI in our hospital from 2012-01 to 2013-12 were retrospectively analyzed by CHADS2and HAS-BLED Score system. According to CHADS2＜ 2 and CHADS2≥ 2 or with/without warfarin medication, the patients were divided into 2 groups: ①CHADS2＜ 2 (Low risk of stroke) group, n=339 including 309 patients without warfarin and 30 with warfarin medication; ②CHADS2≥ 2 (High risk of stroke) group, n=231 including 200 patientswithout warfarin and 31 with warfarin medication. All patients were followed-up for 15 months to compare the different antiplatelet/ anti-coagulation strategies for the occurrence rate of MACCE, ischemic and bleeding events.Results: Compared with Low risk of stroke group, the patients in High risk of stroke group had the worse prognosis and higher rate of MACCE occurrence, P＜0.001, HR=2.677, 95% CI (1.535-4.635), more ischemic events, P=0.013, HR=2.080, 95% CI (1.167-3.709). Multi-factor Cox surving analysis indicated that compared with low risk patients without warfarin medication, the high risk patients without warfarin had the higher rate of MACCE occurrence, P=0.001, HR=2.985, 95% CI (1.532-5.816), more ischemic events, P=0.026, HR=2.068, 95% CI (1.090-3.925). Whereas, the occurrence rates of MACCE and ischemic events in high risk, low risk patients with warfarin and low risk patients without warfarin were similar, all P＞0.05. The major bleeding events in patients with warfarin were a little higher than those without warfarin, P＞0.05. The minor bleeding events were increased in both Low risk stroke group as P＜0.001, OR=4.458, 95% CI (1.934-10.277) and High risk stroke group as P=0.002, OR=4.155, 95% CI (1.717-10.055).Conclusion: Warfarin medication may obviously decrease the occurrence rates of MACCE and ischemic events in high risk of stroke patients, while in low risk patients, warfarin could not further decrease the occurrence of MACCE and ischemic events. Warfarin could increase the risk for minor bleeding in both low risk and high risk of stroke in CAD patients combining with AF after PCI.

Coronary artery disease; Atrial fibrillation; Percutaneous coronary intervention; Anti-platelet/Anti-coagulation therapy; Thrombus-embolism; Risk of bleeding

2015-06-10）

（編輯：曹洪紅）

北京市首都衛(wèi)生發(fā)展專項基金（2011-4003-03）

100037 北京市，北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

袁勛 碩士研究生 主要從事冠心病內(nèi)科治療研究 Email：yuanxun_001@126.com 通訊作者：唐熠達 Email：tang_yida@163.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0723-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2015. 08.002