比伐蘆定在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中應用的療效觀察

吳佳緯，馬禮坤，楊喆，范海

比伐蘆定在急性ST段抬高型心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)中應用的療效觀察

吳佳緯，馬禮坤，楊喆，范海

目的：觀察比伐蘆定在急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診經(jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PCI）術(shù)中應用的有效性及安全性。

方法： 選擇2011-09至2014-01期間因急性STEMI就診于我院并行急診PCI術(shù)的患者159例，根據(jù)術(shù)中是否使用比伐蘆定隨機分為兩組：比伐蘆定組及肝素組。術(shù)中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（GPI）即替羅非班的應用由術(shù)者評估患者病情特點決定是否合并應用。分析兩組一般情況、冠脈影像特點等一系列基線資料，并對兩組圍手術(shù)期及術(shù)后30 d內(nèi)的出血及主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生情況進行隨訪統(tǒng)計，分析比較其中差異。

結(jié)果：在最終完成研究的153例樣本中，比伐蘆定組（n=72）與肝素組（n=81） 比較，圍手術(shù)期出血事件發(fā)生率6.5%比11.0%、支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率0%比1.2%以及術(shù)后30 d內(nèi)的出血事件發(fā)生率9.7%比13.5%、 MACE發(fā)生率1.4%比7.4%均有所下降，但兩組差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

結(jié)論：比伐蘆定應用于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中是安全有效的，且其具有降低出血及MACE發(fā)生率的趨勢。

比伐蘆定；肝素；急性ST段抬高型心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:737.)

經(jīng)皮冠狀動脈（冠脈）介入治療（PCI）術(shù)是目前治療冠心病最主要的方法之一，而提高PCI術(shù)中抗凝藥物的有效性及安全性是確保手術(shù)成功的關鍵因素之一。比伐蘆定相較肝素具有一定的優(yōu)勢，國內(nèi)外一系列PCI指南已將其作為術(shù)中I類抗凝推薦[1,2]。但因比伐蘆定價格昂貴,導致在我國冠心病患者PCI術(shù)中的廣泛應用受到最大阻礙，國內(nèi)的相關研究亦較少見。本研究就比伐蘆定在我國急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者急診PCI術(shù)中的應用做一療效觀察。

1 資料與方法

病例選擇：選擇2011-09至2014-01因急性STEMI就診于我院，并行急診PCI術(shù)的冠心病患者。簽署知情同意書后，所有入選對象被隨機分為比伐蘆定組和肝素組。排除標準：（1）嚴重粒細胞和血小板缺乏不宜行PCI術(shù)者；（2）合并使用華法林、血小板球蛋白或血小板抑制劑者；（3）嚴重肝腎功能衰竭者；（4）肝素、比伐蘆定或水蛭素過敏者。

臨床資料：收集兩組患者包括年齡、性別、既往病史、有無冠心病高危因素等在內(nèi)的臨床一般資料，完善血常規(guī)、生化、凝血象及超聲心動圖等術(shù)前常規(guī)檢查，并統(tǒng)計兩組研究對象的冠脈造影及PCI相關資料。

抗凝治療：所有患者PCI術(shù)前給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg強化抗凝治療。比伐蘆定組：術(shù)前靜脈內(nèi)給予比伐蘆定負荷劑量0.75 mg/kg，后按照1.75 mg/（kg·h）的劑量靜脈內(nèi)持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束。肝素組：冠脈造影前經(jīng)鞘管內(nèi)給予3 000 U肝素，造影結(jié)束擬行冠脈內(nèi)支架置入術(shù)前按100 U/kg的劑量補足肝素，并于術(shù)中每小時追加2 000 U肝素。比伐蘆定為深圳信立泰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，肝素為常州生化千紅制藥公司生產(chǎn)。術(shù)中是否合并應用替羅非班由術(shù)者評估病情決定。兩組研究對象PCI術(shù)后4 h均常規(guī)給予低分子肝素4 000 U皮下注射，連用3天，必要時可適當延長用藥時間，術(shù)后常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷等冠心病二級預防藥物。

PCI過程：采用Siemens DTC（或PHILIPS FD1010、FD20）造影系統(tǒng)行冠脈造影及介入治療，簡單病變采用直接支架置入術(shù)或球囊擴張后支架置入術(shù)，復雜病變?nèi)绶植娌∽兛刹捎肅rush、Culotte、Crossover等技術(shù)。主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)，臨時起搏器植入術(shù)及血栓抽吸等其他輔助措施的應用由患者病情需要決定。

隨訪終點：住院期間嚴密觀察患者是否發(fā)生圍手術(shù)期出血及支架內(nèi)血栓事件，術(shù)后30 d通過門診及電話隨訪出血及主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生率。參照REPLACE-2試驗[3]，輕度出血事件定義為：明顯的出血（如嘔吐鮮紅色血液或嘔吐物隱血試驗呈陽性、肉眼血尿或黑便隱血試驗陽性等）致血紅蛋白下降20～30 g/L或紅細胞壓積下降10%以下；嚴重出血事件定義為：危及到生命的嚴重出血或大量出血（如消化道大出血、顱內(nèi)出血等）致血紅蛋白下降30 g/L以上或紅細胞壓積下降10%以上。MACE定義為：術(shù)后30 d的全因死亡、再發(fā)心肌梗死及血運重建。

2 結(jié)果

比伐蘆定組和肝素組基線資料比較（表1）：兩組共計入選159例患者，其中比伐蘆定組77例，肝素組82例。比伐蘆定組與肝素組比較,谷丙轉(zhuǎn)氨酶平均值偏高 [（62.5±48.8）IU/L vs （45.8±32.0）IU/L，P＜0.05]，其余基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

比伐蘆定組和肝素組患者圍手術(shù)期出血及血栓事件比較（表2）：比伐蘆定組和肝素組圍手術(shù)期共發(fā)生出血事件14例，其中比伐蘆定組出血事件發(fā)生率為6.5%，明顯低于肝素組（11.0%），但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。無論是輕度出血亦或是嚴重出血事件，比伐蘆定組的發(fā)生率均較肝素組有所下降，但兩組相比差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。圍手術(shù)期僅肝素組出現(xiàn)1例支架內(nèi)血栓事件，兩組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

比伐蘆定組和肝素組患者術(shù)后30 d出血事件及MACE比較（表3）：兩組PCI術(shù)后30 d共失訪6例，其中比伐蘆定組5例，肝素組1例。在出血事件發(fā)生率上，比伐蘆定組（9.7%）較肝素組（13.5%）優(yōu)勢明顯，尤其是在嚴重出血事件上，比伐蘆定組的發(fā)生率較肝素組下降，但兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。比伐蘆定組發(fā)生1例死亡事件，而肝素組死亡事件達到5例，且存在1例支架內(nèi)血栓事件，但兩組相比MACE發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 比伐蘆定組和肝素組基線資料比較

表1 比伐蘆定組和肝素組基線資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。-：無

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表2 比伐蘆定組和肝素組患者圍手術(shù)期出血事件及血栓事件比較[例（%）]

表3 比伐蘆定組和肝素組患者術(shù)后30 d出血事件及主要心血管不良事件比較[例（%）]

3 討論

普通肝素作為PCI術(shù)中最常用的抗凝劑，因其抗凝效果佳，價格便宜，在臨床應用已達數(shù)十年。但作為間接凝血酶抑制劑，其本身存在許多局限性，如藥代動力學的不確定性、抗凝作用的不可預測以及誘發(fā)血小板減少癥的發(fā)生等[4-8]。比伐蘆定是2000年美國食品與藥品管理局批準上市的直接凝血酶抑制劑。相較肝素而言，它具有高效性、特異性、可逆性等一系列優(yōu)點。

自比伐蘆定上市以來，國內(nèi)外開展了一系列大型臨床試驗研究，包括REPLACE-2、HOEIZON、ACUITY在內(nèi)的多項研究均肯定了比伐蘆定較普通肝素應用于PCI術(shù)中的優(yōu)勢[3,9-12]。然而，2014年美國心臟病學會年會（ACC2014）上最新公布的HEAT-PPCI研究結(jié)果表明，相較肝素而言，比伐蘆定應用于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中，不能降低術(shù)后28 d內(nèi)的出血事件發(fā)生率，且其增加了MACE及支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生。這無疑是對早期建立的觀點提出了質(zhì)疑。因此，目前比伐蘆定較肝素而言是否具有更好的安全性及有效性仍存在爭議。

本研究旨在了解比伐蘆定在急性STEMI患者急診PCI術(shù)中應用的有效性及安全性。研究結(jié)果表明，比伐蘆定組及肝素組在圍手術(shù)期出血及血栓事件、術(shù)后30 d內(nèi)出血及MACE的發(fā)生率上無統(tǒng)計學差異。盡管兩者差異無統(tǒng)計學意義，但比伐蘆定組終點事件的發(fā)生率均較肝素組有所降低，尤其是在圍手術(shù)期出血及術(shù)后30 d內(nèi)的MACE上。由此，我們認為：比伐蘆定應用于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中是安全有效的，且其具有降低圍手術(shù)期及術(shù)后30 d內(nèi)出血及MACE發(fā)生率的趨勢。該研究結(jié)果與Alessandro等[13]得出的結(jié)果基本一致，但本研究中出血事件的發(fā)生率較后者明顯增高，分析可能原因如下：（1）兩者采用的出血事件判斷標準不同。本研究采用了REPLACE-2研究中的出血判斷標準，較后者采用的心肌梗死溶栓治療臨床試驗（TIMI）出血判斷標準而言，對于嚴重出血事件設定的標準更高，該項原因可直接影響出血事件發(fā)生率的判斷；（2）本研究樣本量較少。

本研究中肝素組發(fā)生了1例支架內(nèi)血栓事件，且該患者在PCI術(shù)中聯(lián)用了替羅非班。不得不提的是，在最新發(fā)布的HEAT-PPCI研究結(jié)果中顯示，比伐蘆定組的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率較肝素組明顯增加，且差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。既往也有研究表明，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑在預防支架內(nèi)血栓方面較比伐蘆定優(yōu)勢明顯[14]。而本研究中僅有的1例支架內(nèi)血栓事件發(fā)生于肝素組，分析可能與樣本量不足有關。

目前國內(nèi)關于急性STEMI患者急診PCI術(shù)中應用比伐蘆定的研究仍較少見，王磊等[15]研究得出，與普通肝素組相比，比伐蘆定組不減少術(shù)后30 d內(nèi)的MACE發(fā)生率。該研究中普通肝素組的血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)用率較比伐蘆定組明顯偏高，在未保證基線資料具有完全可比性的基礎上，我們同樣認為，比伐蘆定在急性STEMI患者急診PCI術(shù)中的應用是安全有效的 ，且其具有降低MACE發(fā)生率的趨勢。結(jié)合本研究中存在的以下幾點不足：（1）單中心研究；（2）樣本量較少；（3）基于醫(yī)學倫理學，樣本的選擇性偏倚不可避免；（4）兩組基線資料未做到完全可比性；（5）術(shù)中未及時監(jiān)測激活全血凝固時間，以便及時調(diào)整抗凝藥物用量。因此，未來仍有待更大樣本量的臨床隨機前瞻性試驗進一步驗證。

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Effect of Bivalirudin on Primary Percutaneous Coronary Intervention in Patients With Acute ST-elevation Myocardial Infraction

WU Jia-wei, MA Li-kun, YANG Zhe, FAN Hai.
Department of Cardiology, Anhui Province Hospital Affiliated to Anhui Medical University, Hefei (230000) , Anhui, China

Objective: To observe the efficacy and safety of bivalirudin on primary percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI).Methods: A total of 159 patients with acute STEMI treated by emergent PCI in our hospital from 2011-09 to 2014-01 were retrospectively studied. The patients were divided into 2 groups according to procedural bivalirudin application as Bivalirudin group and Heparin group, and the application of GPI (glycoprotein IIb/IIIa inhibitor) was decided by the operator. The baseline condition, coronary artery imaging condition, peri-operative and 30-day post-operative bleeding, the occurrence rate of MACE were compared between 2 groups.Results: There were 153 patients completed the follow-up study including 72 in Bivalirudin group and 81 in Heparin group. The peri-operative bleeding rates in Bivalirudin group and Heparin group were 6.5% vs 11.0%, the in-stent thrombosis rates were 0% vs 1.2%, 30-day post-operative bleeding rates were 9.7% vs 13.5% and the occurrence of MACE were 1.4% vs 7.4% all P＞0.05.Conclusion: THE application of bivalirudin in emergent PCI is safe and effective in patients with acute STEMI, it has certain trend to reduce bleeding in relevant patients.

Bivalirudin; Heparin; ST-elevation myocardial infarction; Percutaneous coronary intervention; Glycoprotein IIb/ IIIa inhibitor

2014-10-15）

（編輯：漆利萍）

230000 安徽省合肥市，安徽醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院 心血管內(nèi)科

吳佳緯 住院醫(yī)師 碩士 主要從事冠心病介入研究 Email: wjwei626@163.com 通訊作者: 馬禮坤 Email: lkma119@163.com

R541

A

1000-3614（2015）08-0737-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.08.005