高三尖杉酯堿在血液病中的應用及研究進展

劉黔偉 綜述 魏輝 審校

中國醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院血液學研究所白血病診療中心，天津300020

高三尖杉酯堿在血液病中的應用及研究進展

劉黔偉 綜述 魏輝#審校

中國醫學科學院北京協和醫學院血液病醫院血液學研究所白血病診療中心，天津300020

高三尖杉酯堿（homoharringtonine，HHT）在我國用于血液病治療已有40多年歷史，廣泛地應用于急性髓系白血病、慢性粒細胞白血病和骨髓增生異常綜合征的治療，也可用于真紅細胞增多癥和原發性血小板增多癥等骨髓增生性疾病的治療。該藥具有治療效果明顯且毒副作用較小等特點，隨著美國FDA批準半合成高三尖杉酯堿（semisynthetic homoharringtonine，ssHHT）用于慢性粒細胞白血病的治療，該藥受到了更加廣泛地關注。本文對該藥的理化性質和藥代特點，及其治療血液疾病的相關研究進展進行了綜述，以期進一步闡明其治療作用機制、耐藥性和不良反應情況，為臨床應用提供依據。

高三尖杉酯堿；血液病；治療；毒副作用

HHT是從三尖杉屬植物提取出來的有效成分，三尖杉屬植物別名粗榧，具有很強的藥用價值，在《神龍本草經》與《本草綱目》中均有相關記載。20世紀70年代，中國醫學科學院上海藥物研究所工作人員從三尖杉屬植物中分離出了HHT等有效成分，隨后我國科研人員對HHT進行了大量研究，經國家批準，ssHHT成為治療白血病的常規藥物。2012年10月，美國FDA批準HHT用于慢性粒細胞白血病（chronic myelocytic leukem ia，CML）的治療，使該藥再次成為關注的熱點。

1 藥物概述

1.1 HHT的理化性質和來源

HHT為類白色或微黃色結晶性粉末或無定形疏松固體，遇光色變深。HHT在甲醇、乙醇或三氯甲烷中易溶，在水或乙醚中微溶。HHT的熔點為143～147℃,分子式為C29H39NO9，分子量為545.63[1]。HHT是三尖杉屬植物中的一種生物活性成分，能抑制真核細胞蛋白質的合成，使多聚核糖體解聚，干擾蛋白核體糖功能，為細胞周期非特異性抗腫瘤藥。目前通過化學合成和細胞培養獲得HHT的技術尚不成熟，其主要來源仍是從三尖杉屬植物中直接提取[2]，在三尖杉屬植物樹葉上提取的HHT，可進行人工半合成，得到的ssHHT純度可達99.7%。

1.2 HHT的藥代動力學特點

HHT主要在肝內代謝，在肝微粒體的氧化作用下轉化為低活性的4′-去甲高三尖杉酯堿（4′-DMHHT）[3]。HHT經肌注或者口服給藥時機體吸收較為緩慢，可采用靜脈注射或皮下注射的方式給藥。HHT通過靜脈注射在體內消除呈雙相性，以3～4mg／m2的劑量持續靜脈注射6 h，HHT的α半衰期約為0.5 h，β半衰期約為9.3 h[4]。HHT以6 h以上的持續性靜脈注射的方式給藥療效優于短時間快速靜脈給藥且毒副作用也相對較少。以1.25mg／m2的劑量皮下注射HHT時，其在1 h內可達到血藥峰值，且分布廣泛，表觀分布容積可達126.8 L／m2；其主要經尿排出，但僅有不到15%的藥物以原形排出，平均半衰期約為7 h[5]。

2 HHT在血液病中的應用及研究

2.1 HHT在急性髓系白血病中的應用及研究

20世紀80年代，HHT在我國就已廣泛應用于急性髓系白血病（acute myelocytic leukem ia，AML）的治療，在大量的臨床實踐中逐漸形成了各種以HHT為基礎的化療方案，如HA方案（HHT、阿糖胞苷）、HAA方案（HHT、阿糖胞苷、阿克拉霉素）、HAD方案（HHT、阿糖胞苷、柔紅霉素）等。在過去的30多年里，我國科研工作者對以HHT為基礎的化療方案與其他藥物化療方案療效的對比進行了大量研究。楊科等[6]發現HA方案與DA方案（柔紅霉素、阿糖胞苷）在治療AML的療效上相近；卞壽庚等對成年初發白血病患者進行研究時發現，以HA為基礎的三聯用藥方案治療AML患者時有效率較高；與標準劑量的阿糖胞苷方案相比，采用HAD方案化療的患者完全緩解率（complete response，CR）更高，有利于患者的長期生存[7-8]。我國17家機構從2007年起對初發年輕AML患者開展了一項為期4年的多中心非盲隨機對照Ⅲ期試驗，結果顯示采用HAA方案（高三尖杉酯堿：每天2mg/m2；阿糖胞苷：每天100mg/m2；阿柔比星：每天20mg；連用7天）治療者，其CR為72.8%（150／206），三年無事件生存率為35.4%；采用HAD方案（高三尖杉酯堿每天2mg/m2連用7天，阿糖胞苷每天100mg/m2連用7天，柔紅霉素40 mg/m2第1～3天連用3天）治療者，其CR為67.2%（133／198），三年無事件生存率達32.7%；而采用DA方案（柔紅霉素40～45 mg/m2第1～3天連用3天,阿糖胞苷 每天100mg/ m2連用7天）治療者，其CR僅為61%（102／205），三年無事件生存率僅23.1%。結果表明以HHT為基礎的三聯用藥方案，尤其是HAA方案，適用于初發年輕AML患者[9]。

HHT是一種蛋白翻譯抑制劑，通過影響核糖體A位而阻礙蛋白質合成的起始延長階段，即HHT可與氨基酰t-RNA競爭核糖體A位，從而阻斷蛋白質的合成[10]。由于HHT具有阻礙蛋白合成的作用，可使多種蛋白數量減少，其中以短壽蛋白減少更為顯著，而其中一些短壽蛋白在細胞生存和增殖中起著非常重要的作用。HHT也可通過調控基因表達誘導白血病細胞凋亡，有體外實驗的結果顯示，HHT可以通過上調促凋亡基因bax表達，從而促使AML細胞凋亡[11]。但在之后的報道中，有學者采用無bax基因的HL-60細胞對HHT是否可誘導細胞凋亡進行了相關實驗，發現bax基因的上調僅僅是細胞接收到凋亡指令后的一個信號，并非HHT誘導凋亡的必備環節。而Tang等[12]發現，HHT介導細胞凋亡的一個早期事件是MCL-1表達的下調，MCL-1表達的減少在HHT誘導的凋亡中具有重要作用。同時也有研究顯示，HHT作用于人早幼粒急性白血病細胞（HL-60細胞），可抑制其原癌基因bcl-2和c-myc表達，同時上調抑癌基因p15表達，從而達到抑制

2.2 HHT在CML中的應用及機制

在我國，HHT用于CML治療已有多年，其具有有療效好，安全性高等特點。李玉峰等[14]在對CML慢性期患者進行誘導緩解和長期維持治療時，發現與接受羥基脲治療的患者相比，接受HHT治療的患者的慢性期持續時間更長，細胞遺傳學緩解率更高。在對CML急變期患者進行的研究中，Li等[15]發現HA方案對于此類患者具有很好的療效。2012年，FDA批準HHT用于對2種及以上酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）有抗藥性或不耐受的慢性期或加速期慢性粒細胞性白血病患者的治療。Cortes等[16]發現，HHT用于治療對TKI無效的T315l突變的CML慢性期患者時，機體的血液學完全緩解率達77%（48/62），細胞遺傳學緩解率為23%（14/62）。

HHT可提高其他治療CML藥物的活性，如a-干擾素、阿糖胞苷等，HHT與伊馬替尼共同使用可產生協同效應[17]。HHT能治療CML可能與其降低BCR-ABL癌蛋白和MCL-1的蛋白質水平有關[18]。有研究結果顯示，HHT可減少k562細胞NF-kb和BCL-2蛋白表達，從而誘導k562細胞調亡[19]。HHT還可抑制CML細胞內mir-17-92基因簇表達，產生非抑制酪氨酸激酶的凋亡誘導途徑[20]，這一機制也許可以解釋，對于TKI治療無效的T315l突變患者，HHT仍然有效的原因；但也有學者認為HHT是一種廣譜的TKI，它可抑制由JAK2V617F、BCR/ABL等原癌基因蛋白引起的信號蛋白分子磷酸化的過程，從而阻礙腫瘤細胞生存和增殖所必需的信號途徑[21]。

2.3 HHT在骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）中的應用及研究其增殖的效果[13]。

HHT治療中高危骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）具有較好療效,且臨床組合用藥方案較多。有學者發現HG方案（HHT、粒細胞集落刺激因子）對于MDS-RAEB型的患者療效較好，但目前尚無確切資料能證明HG方案的兩種藥物間具有協同作用[22]。研究資料表明CHG預激化療方案（阿糖胞苷、HHT、粒細胞集落刺激因子）對MDS療效確切、不良反應較輕、無嚴重毒副作用和治療相關死亡率、無病生存期長，是高效低毒的新型化療方案[23]。蘇基瀅等[24]發現CHG方案治療高危MDS患者的有效率可達70%（23/33），與CAG方案（阿糖胞苷、阿柔比星、粒細胞集落刺激因子）療效相近。

有體外研究顯示，HHT可通過上調促凋亡基因bax表達誘使MDS患者的細胞凋亡[11]；也有學者在研究HHT對MDS患者MUTZ-1細胞作用時發現，HHT能誘導MUTZ-1細胞凋亡，抗凋亡基因survivin的mRNA下調可能是導致MUTZ-1細胞凋亡的機制之一[25]。

2.4 HHT在其他血液病中的應用及研究

HHT可用于治療真紅細胞增多癥（polycythemia vera，PV）和原發性血小板增多癥（essential thrombocythem ia，ET）。研究資料顯示，單獨使用小劑量HHT治療高危PV或者ET，可取得非常可觀的短期效果，HHT可作為PV或ET的二線藥物，用于一線藥物療效不佳或對α-干擾素或羥基脲不能耐受的患者的治療[26]。關于HHT治療淋巴細胞白血病和淋巴瘤的報道尤為少見，主要是實驗室階段的研究報道。實驗室資料顯示，HHT同樣可以減少慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukem ia，CLL）中MCL-1的表達。同時由于基質介導的CLL患者對于氟達拉濱的耐藥性，HHT可以將其逆轉，這也為臨床對氟達拉濱產生耐藥性的CLL患者提供了一種新的治療思路[27]。

3 HHT的毒副作用及耐藥性

研究表明，HHT具有骨髓抑制、心臟毒性、低血壓、高糖血癥等毒副作用及惡心、嘔吐、消化等不良反應。HHT毒副作用與用于血液病治療的多數化療藥物相比較為溫和且多數可逆。HHT毒副作用的發生率與給藥途徑和注射持續時間有一定的關系，部分毒副作用的發生與給藥劑量有關。研究資料顯示，長時間持續靜脈輸注HHT的患者的心血管不良反應的發生率低于短時間快速輸注的患者；采用相同時間靜脈輸注HHT時，低劑量組患者的心血管不良反應發生率低于高劑量組[5，28]。HHT的心臟毒性主要表現為心律失常、心肌缺血，且它對心臟左室射血分數的影響甚至大于柔紅霉素[29]，對于心功能不全患者應慎重使用。皮下注射HHT產生的骨髓抑制以血小板減少的發生率較高，中性粒細胞減少的發生率次之[5，16]，雖多數可逆，但臨床應用時也應做好監測，采取合理措施。

HHT耐藥事件發生率相對較低，研究者認為HHT耐藥發生與某些基因表達有關，研究發現HHT誘導k562細胞產生多藥耐藥的機制與MDR1基因、GCS基因的表達有關[30]，但目前尚無HHT與阿糖胞苷、巰嘌呤、伊馬替尼等化療藥物交叉耐藥的報道。

4 結語與展望

HHT的發現至今已有近40年，我國科研工作者長期以來對其持續開展了大量的研究，并運用于AML、CML、MDS、PV和ET的治療。HHT毒副作用相對較小，耐藥發生率較低，臨床用藥組合較靈活，可與其他藥物合用達到協同作用或減少其他藥物用量，從而增加患者耐受性。但目前對于其作用機制、毒副作用及耐藥性的研究還不夠完善，臨床應用也缺乏大樣本多中心的隨機對照試驗。隨著美國FDA批準HHT可作為CML治療藥物，HHT的研究和應用也迎來了更加廣闊的前景，但可能伴隨著新的毒副作用的發現和廣泛應用后耐藥性的出現，也會帶來新的挑戰。但我們有足夠的理由相信，隨著更大臨床樣本的研究和更加深入的機制探索，HHT在血液病領域會有更加廣泛的臨床應用，會為更多的血液病患者帶來新的曙光。

［1］王琳,胡春.高三尖杉酯堿(Omacetaxine mepesuccinate)[J].中國藥物化學雜志,2013,23(2):165.

［2］張艷艷,韓婷,吳令上,等.三尖杉堿類化合物的來源、藥理作用及臨床應用研究進展[J].現代藥物與臨床,2011,26(5):370-374.

［3］Chen Y,Li S.Omacetaxine mepesuccinate in the treatment of intractable chronic myeloid leukemia[J].Onco Targets Ther,2014,7:177-186.

［4］Savaraj N,Lu K,Dimery I,et al.Clinical pharmacology of homoharringtonine[J].Cancer Treat Rep,1986,70 (12):1403-1407.

［5］Nemunaitis J,M ita A,Stephenson J,et al.Pharmacokinetic study of omacetaxine mepesuccinate adm inistered subcutaneously to patients w ith advanced solid and hematologic tumors[J].Cancer Chemother Pharmacol, 2013,71(1):35-41.

［6］楊科,何學鵬,唐曉東,等.用HA和DA方案治療成人急性髓細胞白血病的療效對比分析[J].中華內科雜志,1997,36(1):42-44.

［7］M i Y,Xue Y,Yu W,et al.Therapeutic experience of adult acute myeloid leukem ia in a single institution of China and its relationship w ith chromosome karyotype [J].Leuk Lymphoma,2008,49(3):524-530.

［8］Liu J,M i Y,Fu M,et al.Intensive induction chemotherapy w ith regimen containing intermediate dose cytarabine in the treatment of de novo acute myeloid leukemia[J]. Am JHematol,2009,84(7):422-427.

［9］Jin J,Wang JX,Chen FF,et al.Homoharringtoninebased induction regimens for patients w ith de-novo acute myeloid leukaem ia:a multicentre,open-label,random ised,controlled phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013, 14(7):599-608.

［10］Gurel G,Blaha G,Moore PB,et al.U2504 determines the species specificity of the A-site cleft antibiotics: the structures of tiamulin,homoharringtonine,and bruceantin bound to the ribosome[J].JMol Biol,2009, 7:146-156.

［11］Lou Y,Jin J,Xu W,et al.Homoharringtonine mediates myeloid cell apoptosis via upregulation of pro-apoptotic bax and inducing caspase-3-mediated cleavage of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)[J].Am JHematol,2004,76(3):199-204.

［12］Tang R,Faussat AM,Majdak P,et al.Semisynthetic homoharringtonine induces apoptosis via inhibition of protein synthesis and triggers rapid myeloid cell leukem ia-1 down-regulation in myeloid leukem ia cells[J].Mol Cancer Ther,2006,5(3):723-731.

［13］鄧建群.高三尖杉酯堿對白血病原癌基因bcl-2、cmyc、抑癌基因 p15的影響[J].臨床合理用藥, 2010,3(7):15-16.

［14］李玉峰,王春玲,丁幫和,等.高三尖杉酯堿治療慢性粒細胞白血病的遠期療效觀察[J].中華血液學雜志,2004,25(6):378-379.

［15］Li Y,Deng Z,Zho J,et al.Homoharringtonine combined w ith cytarabine to treat chronic myelogenous leukem ia in myeloid blast crisis and its impact on bone marrow CD34+CD7+cells[J].Acta Haematol,2014, 132(2):172-176.

［16］Cortes J,Lipton JH,Rea D,et al.Phase 2 study of subcutaneous omacetaxine mepesuccinate after TKI failure in patients w ith chronic-phase CML w ith T315Imutation[J].Blood,2012,120(13):2573-2580.

［17］Tipping AJ,Mahon FX,Zafirides G,et al.Drug responses of imatinib mesylate-resistant cells:synergism of imatinib w ith other chemotherapeutic drugs[J].Leukemia,2002,16(12):2349-2357.

［18］Chen Y,Hu Y,M ichaels S,et al.Inhibitory effects of omacetaxine on leukemic stem cells and BCR-ABL-induced chronic myeloid leukem ia and acute lymphoblastic leukem ia in m ice[J].Leukem ia,2009,23(8):1446-1454.

［19］葉麗霖,曹維克,史玉葉,等.高三尖杉酯堿對K562細胞NF-κB和BCL-2蛋白表達的影響[J].中國實驗血液學雜志,2013,21(1):78-81.

［20］黃昕,王云貴,金潔.高三尖杉酯堿通過非抑制絡氨酸激酶的途徑誘導慢性粒細胞白血病細胞的凋亡[C].第13屆全國實驗血液學會議論文摘要, 2011.

［21］Tong H,Ren Y,Zhang F,et al.Homoharringtonine affects the JAK2-STAT5 signal pathway through alteration of protein tyrosine kinase phosphorylation in acute myeloid leukemia cells[J].Eur J Haematol,2008,81 (4):259-266.

［22］李駿,王俊和,孟宇.HG/HAG方案治療MDS-RAEB臨床研究[J].中華全科醫學,2010,8(5):556-557.

［23］陳銀霞,馬肖容,張王剛,等.GHA預激化療方案對難治性急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征的療效及其與共刺激分子B7.1表達的關系[J].中國實驗血液學雜志,2008,15(6):1002-1005.

［24］蘇基瀅,常春康,張曦,等.含高三尖杉酯堿的預激方案誘導治療高危MDS或MDS轉化為AML的療效及其與CAG、HA方案的比較[J].中國實驗血液學雜志,2009,17(2):459-463.

［25］包悍英,蔡真.凋亡相關基因Survivin、bcl-2和bax表達在高三尖杉酯堿誘導骨髓增生異常綜合征MUTZ-1細胞凋亡中的作用[J].實用腫瘤雜志, 2003,18(3):188-191.

［26］Li Y,Zhu J,Ding B.Homoharringtonine is an effective therapy for patients w ith polycythemia vera or essential thrombocythemia who have failed or were intolerant to hydroxycarbam ide or interferon-a therapy[J].Int JClin Oncol,2013,18(5):922-926.

［27］Chen R,Guo L,Chen Y,et al.Homoharringtonine reduced M cl-1 expression and induced apoptosis in chronic lymphocytic leukem ia[J].Blood,2011,117(1): 156-164.

［28］Kantarjian HM,Talpaz M,Santini V,et al.Homoharringtonine:history,current research,and future directions[J].Cancer,2001,92(6):1591-1605.

［29］劉凱奇,魏輝,王慧君,等.高三尖杉酯堿與柔紅霉素在急性白血病治療中對心臟毒性的影響[J].實用臨床醫藥雜志,2012,16(3):10-12.

［30］劉永,陳春燕,孔德曉,等.高三尖杉酯堿白血病多藥耐藥細胞系K562/HHT的誘導及米非司酮逆轉耐藥的研究[J].中國病理生理雜志,2007,23(11): 2168-2172.

R733.7

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.07

#通信作者（corresponding author），e-mail：weihuiwh73@yahoo.com

2014-12-28）