結直腸癌可切除肝轉移灶的術前化療文獻復習

姜靖雯 陳學武

海南省中醫院腫瘤科，海口570203

結直腸癌可切除肝轉移灶的術前化療文獻復習

姜靖雯#陳學武

海南省中醫院腫瘤科，海口570203

結直腸癌是常見的腫瘤之一，近一半的患者最終會發生肝轉移，肝轉移灶切除是唯一的治愈方法。對于評估為可切除的肝轉移灶，由于其術后復發率高，患者生存時間并未有顯著延長，術前影像學難以發現的肝內微小轉移灶成為局部復發的重要因素之一。術前化療可以減少微小轉移灶，增加R0切除（完整切除）率，減少術后復發風險。但是，是否所有術前評估為可切除肝轉移灶的結直腸癌患者均可以從術前化療中獲益仍存在爭議。

結直腸癌；可切除肝轉移灶；術前化療

結直腸癌是較為常見的腫瘤之一。50%的結直腸癌患者最終會進展為肝轉移。外科R0切除肝轉移灶是唯一可治愈的方法。1995年至2010年間報道的肝轉移灶R0切除后患者的5年生存率為30%～58%[1-4]。但是大部分患者，尤其是在發展中國家的患者就診時已經發展為不可切除的肝轉移灶，極大地降低了生存時間。近20年來，多個臨床試驗[5,6]已經證實了術前化療可以將結直腸癌患者的不可切除肝轉移灶轉換為可切除轉移灶，肝轉移灶R0切除后患者的5年生存率為30%，10年生存率為17%～25%。因此，對于術前不可切除的肝轉移患者，新輔助化療聯合手術及術后輔助化療已經成為其標準的治療方案。

自2008年Paw lic等[7]發表了結直腸癌可切除肝轉移灶的新標準后，更多患者的肝轉移灶被評估為可切除，但是由于術后復發率較高，患者的總生存時間并未較前有明顯延長。術前影像學檢查難以發現的肝微轉移灶成為局部復發的重要因素之一。部分臨床研究證實，對于可切除的肝轉移灶，術前化療可以減少微轉移灶，增加R0切除率，減少術后復發風險[8-10]。另外，根據術前患者對化療的反應情況也可以預測患者術后輔助化療的療效，對于選擇患者術后輔助化療方案具有一定的臨床指導意義。但是，有部分關于可切除結直腸癌肝轉移灶的術前化療療效的臨床試驗結果表明，患者并未從長期總生存時間中獲益，加之化療毒性及化療期間有可能出現的疾病進展情況，目前對于術前評估為可切除的結直腸癌肝轉移的患者，術前化療仍未成為其標準治療，對于是否應該使用術前化療仍存在爭議。

1 可切除肝轉移灶的結直腸癌患者術前化療的文獻復習

2003年，Tanaka等[11]觀察71例術前被評估為可切除的5個或5個以上肝轉移灶的結直腸癌患者，術前化療聯合手術可使患者的3年生存率達到67%，5年生存率達到38.9%；明顯高于單獨手術的患者，其3年生存率為51.8%，5年生存率為20.7%，差異具有顯著的統計學意義（P＝0.039）。2005年，Paw lic等[12]報道了術后切緣陽性的高危因素：肝轉移灶大于3個、術前CEA≥200 ng/m l，并指出具有這些危險因素的患者更能從術前化療中獲益。2008年，Gruenberger等[13]報道了術前接受奧沙利鉑為基礎的XELOX和FOLFOX4化療方案的患者，其化療有效率為72%；化療后所有的患者均接受了肝轉移灶的R0切除，經術前化療緩解的患者，其中位無進展生存時間達到24.7個月。2009年，來自于NCT 00168155[14]的Ⅱ期臨床試驗進一步證實了術前接受FOLFIRI方案化療的患者，其中位無進展生存時間為24個月，中位生存時間為51.6個月，但是患者因使用伊立替康（CPT-11）后發生下肢靜脈血栓的概率（34%）較高，該藥被暫停使用，從而無法獲得該研究的長期總生存數據。2009年，Chua等[15]綜合分析23個有關結腸癌可切除肝轉移灶的臨床研究，共納入患者3278例，進一步證實了對于結直腸癌可切除的肝轉移的患者，術前化療可有效延長患者的中位無疾病生存時間和中位總生存時間。2007年，EORTC 40983公布的研究結果[10]證實了圍術期應用FOLFOX方案化療聯合手術相對于單獨手術來說，可為術前評估為可切除肝轉移灶的結直腸癌患者帶來更長的無進展生存時間。

基于上述臨床研究的陽性結果，尤其是大型臨床試驗EORTC 40983[9]第一階段的研究結果，當時在一些國家，術前化療被普遍應用于可切除的結直腸癌的肝轉移患者。但是經過8.5年的隨訪觀察，2013年來自EORTC 40983研究[16]的最新報道發現，前期報道的無進展生存時間延長并未轉化為總生存時間的延長。這個結果的公布再次引發了可切除肝轉移灶的術前化療的研究熱潮。

2 按危險因素分層研究可切除肝轉移灶患者術前化療獲益情況的文獻復習

由于EORTC 40983實驗中入組的為肝轉移灶小于或等于4個的患者，為進一步探究伴隨不同危險因素的患者可能從術前化療中獲益的不同，Sorbye等[17]對EORTC 40983臨床試驗進行分層分析發現，中至高程度升高的CEA大于5 ng/m l、體能狀態評分為0及BM I低于30圍術期化療的患者3年無進展生存時間延長；而轉移灶個數與能否從圍術期化療中獲益則無相關性。而該研究的陰性結果也可能與EORTC 40983研究的入組標準嚴格有關，使得參加該臨床研究的患者本身即具有較低的復發風險及良好的預后。另外，其他一些致力于發現危險因素是否與術前化療獲益相關的研究也驗證了EORTC 40983研究的推論。Adam等[8]入組131例肝轉移灶≥4個并經外科評估為可切除的患者，術前給予FOLFOX或是FOLFIRI化療，發現其1年、3年、5年的總生存率分別為86%，41%，28%，中位總生存時間達到30個月；對于化療有效（緩解或穩定）的患者，接受肝轉移灶切除后患者的5年中位總生存率為30%，5年無進展生存率為20%；該研究還發現化療過程中疾病進展、化療前CA199升高、肝轉移灶個數均與生存時間呈負相關。2009年，Karanjia等[18]觀察283例被評估為可切除的肝轉移灶患者，對原發灶切除2年內發現肝轉移灶及肝轉移瘤偏大或侵犯肝段偏多的高危患者給予術前6個周期的化療，對原發灶切除2年后出現肝轉移的低危患者直接給予手術切除肝轉移灶；結果顯示接受術前化療的高危組患者的1年、3年、5年總生存率均明顯高于直接接受手術切除的低危組患者，說明術前化療可以有效延長高危患者的總生存時間；但是由于高危患者本身具有較高的復發風險及較差的預后，其疾病進展生存時間明顯短于低危組患者。2014年，Zhu等[19]入組466例可切除的結腸癌肝轉移患者，術前化療聯合手術的患者與直接接受手術的患者相比，其5年生存率和30天病死率均無統計學意義。但對原發腫瘤大小、有無淋巴結侵犯、肝轉移灶個數、最大肝轉移灶直徑和血CEA水平等危險因素進行分層分析時發現，低危患者并未從術前化療中獲得中位生存時間及5年生存率的優勢，但是高危患者經過術前化療后，5年生存時間可以從33%提高到39%。上述的研究進一步驗證了術前危險分層不同，患者從術前化療的獲益也不盡相同,表明了患者能否從術前輔助化療中獲益與術前危險因素分層相關。

但是，有關上述推斷尚存在爭議。來自于Adam等[20]入組的1471例患者的大型臨床研究并沒有獲得預期的結果。該臨床試驗提出了高齡、淋巴結侵犯、疾病進展時間小于12個月、CEA升高、最大肝轉移灶直徑大于5 cm等為獨立的危險因素，但是該研究結果并沒有發現伴隨上述高危因素的患者可以從術前化療中獲得較長的無病生存時間和總生存時間。2012年，Lehmann等[21]分析近幾年的相關臨床研究，并未發現術前被評估為可切除的肝轉移灶患者術前化療可以獲得更長的總生存時間。針對上述不同的觀點，2015年，Belgaumkar等[22]針對2009年Karanjia等的研究[18]提出推薦術前化療的理由，即術前化療可以消除微小轉移灶，增加完全切除率。而Lehmann等[23]提出不推薦術前化療的理由，一是微小轉移灶只是推測的，患者能否真正從此獲益不得而知；二是應該注意獲益人群的選擇，對于術前評估明確能夠切除的患者不建議術前化療，如術前腫瘤負荷較大或是侵犯多個肝葉可考慮給予術前化療。

3 小結

綜上所述，術前評估為可切除肝轉移灶的結直腸癌患者能否從術前化療中獲益尚存在爭議。但是大部分的臨床研究均支持術前患者伴隨危險因素不同，從術前化療的獲益也不盡相同的觀點。多數既有的臨床試驗結果均支持高危人群可以從術前化療中獲益，出現陰性結果的臨床試驗的入組標準大都比較嚴格，入組患者均具有較少的危險因素，本身預后較好。另外，各個研究所定義的高危因素也不盡相同，目前尚無統一標準。縱觀不同的臨床研究，大多數的研究中高危因素的定義均涉及肝轉移灶個數、術前CEA升高程度、最大肝轉移灶直徑、術前淋巴結侵犯等。但是對于臨床工作者來說，仍缺乏統一的標準來指導患者的治療抉擇。能否借鑒評估Ⅱ期結直腸癌術后復發風險的Oncotype DX評分[24]或是非霍奇金淋巴瘤的國際預后指數等評估手段，創建類似的評價方法，對于可切除肝轉移灶的患者進行術前風險評價，從而進行危險分層，進而指導臨床醫生選擇不同的治療策略就顯得極為重要。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.04.09

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2015-03-09）