急性CO中毒遲發性腦病的危險因素及血清S100B蛋白水平變化研究

農 媛 肖 海 冼 瑩 曾 灝 梁妙玲

廣西貴港市人民醫院神經內科 貴港 537100

急性CO中毒后遲發性腦?。╠elayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）發病率為0.2%～40%［1］，是急性CO中毒患者發生最嚴重的神經精神后遺癥，目前無特效治療方法。血清S100B蛋白是評估腦損傷和血腦屏障開放的特異性生化指標，主要用于腦外傷及腦血管病的研究，其在DEACMP中是否有類似改變，目前相關研究較少。本文通過分析DEACMP患者和非DEACMP患者的臨床資料，探討影響急性CO中毒后發生遲發性腦病的相關因素，并動態監測血清S100B蛋白水平的變化，分析其與DEACMP的臨床關系，為臨床預防及治療DEACMP提供參考標準。

1 資料與方法

1.1 入選標準 2011-01-2013-12我院收治的急性CO中毒患者，所有患者均符合：（1）有明確的CO暴露史，接觸CO后迅速出現頭暈、頭痛及意識障礙等癥狀；（2）發病后6h內入院，且住院時間＞24h；（3）并排除病前有癡呆、錐體外系癥狀及精神疾病患者；（4）排除同時合并急性腦卒中、癲癇及腦外傷等患者；（5）排除植物狀態及死亡患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集：對入組患者進行住院觀察及出院隨訪，隨訪由本?？漆t務人員進行，第1個月采用門診復診方式每周復診1次，第2個月采用電話方式每半個月隨訪1次，共持續2個月，期間對于發生DEACMP者，則直接住院觀察。收集患者的年齡、性別、是否嗜煙、是否為腦力勞動、中毒后意識障礙持續時間、高壓氧開始治療時間、高壓氧治療次數、早期是否使用依達拉奉、恢復期是否有精神刺激史及血清S100B蛋白檢測結果等資料。其中嗜煙指每日吸煙≥5支，持續時間≥1a。其中發生DEACMP并歸入DEACMP組20例，余55例歸入非DEACMP組。DEACMP組20例中，男6例，女14例，平均年齡（60.0±9.4）歲，假愈期≤14d者5例，15～30d者11例，≥31d者4例；非DEACMP組中，男21例，女34例，平均年齡（49.6±17.5）歲。

1.2.2 血清S100B蛋白檢測：①標本收集：所有患者均于入院后第1天、第7天、第14天及第21天采肘靜脈血3mL，并于采血后30min內置離心以4 000rpm／min速度離心15 min，取上清液置于-20℃冰箱內保存待測［2］。②S100B測定：采用酶聯免疫吸附法（ELISA）進行，試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，檢測靈敏度為0.05μg／L，檢測儀器為美國產ELX808酶標儀，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件分析，計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗進行分析。先對2組年齡、性別、是否嗜煙、是否為腦力勞動、中毒后意識障礙持續時間、高壓氧開始治療時間、高壓氧治療次數、早期是否使用依達拉奉、恢復期是否有精神刺激史及入院首次血清S100B蛋白水平等10項臨床資料進行單因素分析，對經單因素分析后有統計學意義的因素再進行多因素Logistic回歸分析，采用進入法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 隨訪結果 在排除失訪及無法完成4次血清S100B蛋白檢測的患者后，共有75例患者順利完成本次研究。

2.2 2組臨床資料及4次血清S100B蛋白水平比較 研究顯示，DEACMP組平均年齡、意識障礙持續時間、首次血清S100B蛋白水平均高于非DEACMP組，而高壓氧治療次數低于非DEACMP組，急性期高壓氧開始治療時間晚于非DEACMP組，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。DEACMP組4次血清S100B蛋白水平均顯著高于非DEACMP組（P＜0.01），且在急性中毒期過后仍持續異常高值，并于第3周時再度出現升高，與本組研究中DEACMP發生高峰期相符。見表1。

表1 2組臨床資料及4次血清S100B蛋白水平比較 （±s）

表1 2組臨床資料及4次血清S100B蛋白水平比較 （±s）

因素 遲發腦病組 無遲發腦病組 統計值 P值年齡／歲60.0±9.4 49.6±17.5 3.714 0.001性別（男／女） 6／14 21／34 0.426 0.514嗜煙（有／無） 3／17 14／41 0.915 0.339腦力勞動（是／否） 6／14 20／35 0.262 0.609意識障礙持續時間（h） 28.1±17.1 4.2±4.9 7.320 0.000高壓氧治療次數 2.5±2.1 7.2±4.9 -6.722 0.000高壓氧開始治療時間（≥24h／＜24h） 13／7 21／34 4.256 0.039使用依達拉奉（有／無） 17／3 40／15 1.211 0.271恢復期精神刺激史 8／12 9／46 4.675 0.031首次血清S100B蛋白水平（μg／L） 1.09±0.28 0.59±0.18 12.195 0.000第2次血清S100B蛋白水平（μg／L） 1.05±0.42 0.43±0.11 6.648 0.000第3次血清S100B蛋白水平（μg／L） 0.92±0.25 0.21±0.05 12.399 0.000第4次血清S100B蛋白水平（μg／L）1.38±0.12 0.14±0.03 10.368 0.000

2.3 多因素分析 對經單變量分析有意義的6種因素即年齡、意識障礙持續時間、高壓氧治療次數、高壓氧開始治療時間、恢復期精神刺激史及首次血清S100B蛋白水平進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，僅意識障礙持續時間（OR＝0.984 ，95 %CI＝0.970～0.998，P＝0.026）、高壓氧治療次數（OR＝0.176，95%CI＝0.036～0.854，P＝0.031）及首次血清S100B蛋 白 水 平（OR＝16.691，95%CI＝1.848～150.741，P＝0.012）是影響DEACMP發生的獨立危險因素。

3 討論

目前DEACMP的發病機制還未完全明了，研究表明其涉及的可能機制有：缺血缺氧損傷機制、變態反應機制、興奮性氨基酸毒性和鈣超載機制、再灌注和自由基損傷、神經遞質代謝異常及細胞凋亡機制等［3-4］。主要病理改變為雙側大腦白質廣泛性脫髓鞘、對稱性的基底節軟化，及大腦皮質板層狀變性壞死［5］。臨床上DEACMP主要引起神經精神障礙，治療較棘手，致殘率高。因此，早期識別高危患者，并采取積極的預防治療措施，對防治DEACMP顯得尤為重要。

本研究顯示，意識障礙持續時間是影響DEACMP發生的獨立危險因素之一，本文中DEACMP組患者平均意識障礙持續時間為（28.1±17.1）h，顯著高于非DEACMP組（4.2±4.9）h，即意識障礙持續時間長的患者易發生DEACMP。另有文獻報道［6］急性CO中毒后格拉斯哥昏迷評分（GCS）＜9分者是發生DEACMP的獨立危險因素，而短暫性的意識喪失及GCS在9～14分則與急性CO中毒的預后無顯著相關性，提示意識障礙程度越深，患者越易發生DEACMP，而意識障礙深者通?；謴蜁r間較久，即持續時間長。

高壓氧是治療急性CO中毒和預防DEACMP發生的最有效手段，其主要治療機制是［7］：（1）通過提高患者的血氧分壓，增加可溶解氧含量，促進CO排出，迅速糾正缺氧，改善組織代謝性酸中毒；（2）可調節血管舒縮功能，增加缺血區域的血流量，阻斷缺氧與腦水腫之間的惡性循環；（3）減輕細胞水腫及鈣超載，減少氧自由基生成，減輕細胞過度凋亡；（4）減輕血小板黏附聚集，降低血液黏度，減少繼發性血栓形成，改善微循環；（5）同時還能促進缺血區域側支循環建立，加速神經纖維髓鞘再生。短暫高壓氧治療僅能改善機體缺氧及代謝性酸中毒狀態，而腦部側支循環的建立和神經纖維髓鞘的再生卻是一個漫長的過程，需足夠長療程的高壓氧治療。因此，高壓氧治療次數少、療程不足，直接影響神經纖維髓鞘再生，而DEACMP的病理基礎正是大腦白質廣泛脫髓鞘改變，故高壓氧治療療程不足將有可能導致DEACMP的發生。本文結果顯示，DEACMP組高壓氧治療次數顯著少于非DEACMP組（P＜0.01），進一步多因素回歸分析顯示高壓氧治療次數是發生DEACMP的獨立危險因素。目前關于DEACMP的高壓氧治療劑量及療程尚無定論，有學者建議高壓氧治療劑量應以2ATA壓力，連續60次以上為主［8］。

S100B蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，主要分布于中樞神經系統內，由星形膠質細胞和施旺細胞合成和分泌，正常時周圍血里含量極微，而當腦細胞受損，血腦屏障開放時，S100B蛋白可被大量釋放入腦脊液中，并通過受損的血腦屏障釋放入血，導致血清中的S100B蛋白含量升高，并且這種升高與腦損傷程度呈正相關，被認為是評估腦損傷、血腦屏障受損程度和判斷預后的特異性生化指標［9-10］。血清S100B蛋白水平越高，表明腦損傷越嚴重，預后越差。急性CO中毒時，由于缺氧、代謝性酸中毒及細胞水腫，可導致血腦屏障通透性改變，血腦屏障開放，引起周圍血中S100B濃度升高，此時如缺氧未能糾正，機體組織缺氧及酸中毒持續存在時，可進一步引起神經纖維髓鞘脫失及膠質細胞凋亡，大量S100B蛋白被從胞漿中釋放出來，導致血清S100B蛋白濃度進一步升高。因此，急性CO中毒后血清S100B濃度越高，提示細胞凋亡及神經纖維髓鞘脫失越嚴重，而DEACMP的發生則與神經細胞凋亡和神經纖維髓鞘脫失密切相關，因而，血清S100B蛋白越高越易出現DEACMP。本文研究顯示，急性期血清S100B蛋白水平是影響急性CO中毒后發生遲發性腦病的獨立危險因素，即急性CO中毒患者血清S100B蛋白水平越高，越易出現DEACMP；并且通過對急性CO中毒患者的血清S100B蛋白動態監測顯示DEACMP組患者血清S100B蛋白持續顯著高于非DEACMP組，并且急性期過后仍下降緩慢，于第3周時再度出現升高，與本組研究中DEACMP發生高峰期相符（20例中假愈期15～30d者11例，占55%），提示通過動態監測急性CO中毒患者的血清S100B蛋白水平，有可能早期識別DEACMP患者。

綜上所述，急性CO中毒患者中毒后意識障礙持續時間越長、高壓氧治療次數越少及血清S100B蛋白水平越高，越易發生DEACMP；如動態監測顯示急性CO中毒患者的血清S100B蛋白急性期過后仍下降緩慢，或再次出現反跳性升高，則需警惕有出現DEACMP可能。提示對于急性CO中毒患者中意識障礙持續時間長及血清S100B蛋白水平高的患者應適當延長高壓氧治療療程及住院治療時間，并動態監測血清S100B蛋白濃度變化，有可能早期發現DEACMP。

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