阿片類藥物相關性便秘的診療

李虹義 魏振軍 綜述 劉端祺 審校

·癌痛治療專欄◆綜 述·

阿片類藥物相關性便秘的診療

李虹義 魏振軍 綜述 劉端祺 審校

阿片類藥物相關性便秘（opioid-induced constipation，OIC）是阿片類藥物應用過程中最常見的不良反應，其困擾著癌痛患者和醫務工作者，影響癌痛患者的疼痛控制。因此，控制OIC則顯得十分必要。但是關于OIC的診斷未達成共識，有必要探討與統一其診斷，以便交流和比較治療效果。本研究提出了OIC相關的診斷意見并概述了OIC治療，包括藥物治療和非藥物治療；同時提出OIC預防、治療的初步流程，以利于臨床工作者方便使用。

阿片類藥物 鎮痛藥 便秘 診斷 治療流程

隨著“癌癥三階梯止痛”原則被國內廣泛接受，以及醫務工作者對癌痛治療認識的深入，阿片類藥物的應用逐漸增多，且取得了較好的效果。然而，阿片類藥物的不良反應隨之顯現，尤其是阿片類鎮痛藥相關性便秘（opioid-induced constipation，OIC），影響癌痛患者的疼痛控制，一些研究指出OIC較疼痛更加難以忍受［1-2］。因此，有必要歸納一些緩解OIC的經驗，協助醫務工作者緩解OIC，更好地為癌痛患者解除疼痛，提高腫瘤患者的生存質量。

OIC是最受關注的阿片類藥物引起的胃腸道不良反應（opioid-induced bowel dysfunction，OBD）［3］，其發生率可高達90%［4-5］。便秘可出現于阿片類藥物應用的初期，持續存在于其鎮痛治療的全過程［5］。若便秘得不到及時控制，可引起嚴重并發癥，成為有效緩解疼痛的最大障礙；同時便秘可使患者應用阿片類止痛藥的依從性下降，影響癌痛的治療，使得治療中斷或延長患者住院時間，影響患者的生存質量［6］。

然而，由于OIC癥狀與其他類型原發性或繼發性便秘相似，還沒有通用的OIC診斷標準；在臨床工作或研究中所使用的功能性便秘標準（如羅馬Ⅲ診斷標準）未能準確確診所有OIC，使得在不同的臨床科室間對于既往有、無便秘史患者的OIC診斷存在差別，不利于進行交流和治療效果的比較。筆者認為，對于OIC而言，應該認為是使用阿片類藥物后出現便秘或既往便秘的癥狀加重。具體的診斷可參考新近發表的美國多學科工作組制定的OIC診斷標準［7］：阿片類藥物治療超過1周，自主排便次數每周少于3次，排便費力，排便不盡感，大便干燥。但是應考慮到有些患者可能出現急性OIC，甚至服用一次阿片類藥物后即出現便秘。另外，還需排除可能引起或加重便秘的共存疾病，包括慢性特發性便秘（功能性便秘）、梗阻性結腸癌、帕金森病、糖尿病以及致便秘用藥（如抗抑郁藥）等。

如何緩解OIC是應用阿片類藥物止痛治療面臨的一道難題，治療便秘總的原則是個體化的綜合治療，包括推薦合理的膳食結構，建立正確的排便習慣，調整患者的精神心理狀態以及正確使用通便藥物和輔助治療［8-9］。

對于OIC，EAPC1（European Association for Pallia?tive Care）指南推薦：應常規給予緩瀉劑預防阿片相關性便秘，尚無證據表明哪一種通便藥更有優勢。對于頑固性便秘，聯合不同機制的通便藥物比單藥治療效果好。此外，當傳統通便藥物治療無效時，可考慮皮下注射甲基納曲酮［10］。

1 藥物治療

通便藥物［9，11-15］可分為以下幾類，可根據OIC的程度及藥物的作用機制、不良反應選擇應用。

1.1 瀉劑

1.1.1 容積性瀉藥（膨松劑） 包括歐車前、聚卡波非鈣、麥麩、甲基纖維素、玉米麩皮、魔芋粉等。此類藥物作用機制是在腸道內不被吸收，通過滯留糞便中的水分，增加糞便含水量和糞便體積，使糞便變得松軟，從而易于排出。不消化的植物纖維在結腸被細菌分解，產生乙酸、丁酸等短鏈脂肪酸，可營養結腸黏膜，促進腸道益生菌的生長，增加結腸蠕動，有利于排便。主要用于輕癥便秘患者的治療。但在用藥過程中，應注意補充足夠的液體，也有患者出現腹痛、腹脹，甚或加重便秘癥狀。有糞便嵌塞、腸梗阻的患者慎用。

1.1.2 滲透性瀉藥 包括聚乙二醇、乳果糖、山梨醇以及鹽類瀉藥（如硫酸鎂、硫酸鈉、磷酸鎂、枸櫞酸鎂）等。此類藥物口服后可在腸內形成高滲狀態，吸收水分，阻止腸道吸收水分，使糞便體積增加；同時促進腸道蠕動，有利糞便排出。鹽類瀉藥為含不易被腸道吸收的陽離子和陰離子，可使腸道內滲透壓增高，增加腸腔水分；同時，鎂離子還可刺激膽囊收縮素的釋放，促進小腸和大腸運動，縮短糞便通過時間，從而促進排便。

此類藥物可用于輕、中度便秘患者。其中聚乙二醇不良作用小，對于心腦血管病、糖尿病、腎功能不全合并OIC患者均適用，老年人、兒童和孕婦使用安全。乳果糖更適用于合并肝功能失代償的OIC患者，并在結腸中分解為乳酸和乙醇，促進益生菌的生長，有利排便。但因其在腸腔內分解產氣，有些患者會出現胃腸脹氣。山梨醇可對腸道產生刺激作用，有時可導致嚴重腹瀉、電解質紊亂，使用時應予以注意。而鹽類瀉藥過量應用會導致電解質紊亂，引起高鎂血癥、高鈉血癥及高磷血癥，對于老年人和腎功能減退者應慎用。

1.1.3 刺激性瀉藥 包括比沙可啶、酚酞、蒽醌類藥物（如大黃、番瀉葉、蘆薈、希波鼠李皮等）和蓖麻油等。此類藥物可刺激腸神經系統，增強腸道動力，刺激腸道分泌，增加水、電解質的交換，從而起到促進排便的作用。但這類藥物影響水、電解質和維生素的吸收，長期應用可能導致不可逆的腸神經損害，導致大腸肌無力，形成藥物依賴和大便失禁，應予以注意。因其作用強而迅速，可引起腹痛。另外，長期使用蒽醌類瀉藥可引起結腸黑變病，其與結直腸腫瘤的關系目前尚存在爭議，故不建議長期使用刺激性瀉藥，可間斷使用或用于需迅速通便者。

1.1.4 潤滑性瀉藥 包括液體石蠟、甘油和多庫酯多醛及其他植物油等。此類藥物可軟化糞便、潤滑腸壁，使糞便易于排出。適用于年老體弱、伴有高血壓、心功能不全等排便費力的患者。但該類藥物長期應用可影響脂溶性維生素及鈣、磷的吸收，應用時要注意補充維生素A、D、K和鈣、磷。而且可出現肛周油脂滲漏等情況，口感差，吞咽困難的患者可能發生誤吸而引起類脂性肺炎。此類藥物禁用于妊娠期、月經期、腹痛、惡心、嘔吐的患者。另外，開塞露這一甘油制劑通過肛內給藥，可起到潤滑和刺激腸壁的作用并軟化大便，可用于出口梗阻型便秘患者，局部用藥，無全身作用。另外，灌腸可與其他藥物合用，用于治療便秘；通過改善糞便性狀，促進排出，十分安全。

1.2 促動力藥

包括5-HT4受體激動劑（莫沙必利、普蘆卡必利、替加色羅等）和多巴胺受體拮抗劑（甲氧氯普胺、多潘立酮、伊托必利）等。5-HT4受體激動劑作用于腸神經末梢，釋放運動性神經遞質，拮抗抑制性神經遞質或直接作用于平滑肌，增加腸道動力，從而促進排便。但可能出現腹瀉、腹痛、惡心和頭痛等不良反應。替加色羅是一種氨基胍吲哚類化合物，為具有高度選擇性5-HT4受體部分激動劑，對胃腸動力及內臟感覺敏感性均具有調節作用，通過激活胃腸5-HT4受體而加快結腸轉運，刺激腸分泌，增加排便頻率，用于便秘型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）。其可降低內臟敏感性，緩解腹部不適。不良反應主要為腹痛、腹瀉、頭痛和頭暈。臨床多巴胺受體拮抗劑中，甲氧氯普胺（胃復安）主要促進胃排空，不良反應較多，尤其可導致錐體外系反應。多潘立酮（嗎丁啉）直接作用于胃腸壁，促進胃動力為主，但長期應用可引起免疫力下降、肝腎功能受損、泌乳素升高等，并有引起心律紊亂的可能。伊托必利具有多巴胺D2受體阻滯和乙酰膽堿抑制的雙重作用。偶可出現腹瀉、腹痛、頭痛、白細胞下降、背部疼痛、手指發麻等不良反應。此類藥物常與瀉藥同用，起到輔助排便作用。

1.3 促分泌藥

包括魯比前列酮、利那洛肽等。此類藥物可刺激腸液分泌，利于糞便排出。但尚未在國內上市。

1.4 微生態制劑

包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、枯草桿菌等。此類藥物糾正腸道菌群失調，改善體內微生態，促進腸道蠕動，改善便秘癥狀。常與瀉藥共用，促進排便。

1.5 阿片受體拮抗劑

由于OIC是阿片類藥物所加重的癥狀，除應用常規藥物治療外，許多研究顯示拮抗胃腸道內的μ受體可逆轉OIC。已有些報道利用阿片受體拮抗劑［16-19］治療OIC，取得了明顯效果，包括納洛酮、甲基納曲酮（MNTX）和愛維莫潘等。納洛酮是一種非選擇性阿片受體拮抗劑，其可緩解OIC，但同時期也可降低阿片類藥物的止痛作用。因此，臨床上不常規使用納洛酮治療OIC。甲基納曲酮為外周阿片受體拮抗劑，其可緩解阿片類藥物引起的便秘，不影響止痛效果，并不引起戒斷癥狀。可經口服、靜脈及皮下給藥多種途徑，僅作用于外周μ受體，不激活中樞阿片受體；安全，無嚴重不良反應；作用快，比通便劑和軟化劑效果好；作用途徑多，可直接與胃腸道的阿片受體結合起效，亦可經血液分布全身與阿片受體結合，可治療阿片類的胃腸道副作用，也可減輕胃腸外不良反應；不通過血腦屏障，未減弱阿片劑的中樞鎮痛作用等特點。但其亦有腹痛、腹瀉、胃腸脹氣及眩暈等不良反應。愛維莫潘為一種外周阿片受體拮抗劑，其僅與胃腸壁上的阿片受體結合，故僅有口服劑型。可緩解阿片類藥物引起的腸功能紊亂且不影響止痛作用。因此類藥物在臨床應用有限，需要進一步觀察。1.6 中醫中藥

臨床上常應用中成藥（如麻仁潤腸丸、芪蓉潤腸口服液等）和中藥湯劑治療OIC，且可取得明顯效果，是瀉藥的有利補充。

2 非藥物治療

對于OIC主要是以藥物治療為主，但長期藥物治療可導致不良反應，療效減退。故可輔以非藥物治療［2，9，20-22］，以緩解OIC癥狀。

2.1 調整生活方式

改善患者飲食結構，增加谷類及纖維素的攝入，其中纖維素可保留水分，增加糞便體積，軟化糞便，促進腸蠕動，且有助于益生菌生長，從而利于排便。適度運動，有助于大腸推進力增加，縮短結腸轉運時間，促進排便。建立良好的排便習慣，每天定時排便，利用生理規律建立排便條件反射，有利排便。

2.2 精神心理治療

OIC患者多有焦慮、抑郁等心理障礙，精神心理治療可以明顯改善OIC患者的便秘癥狀及其心理異常。

2.3 生物反饋治療

生物反饋（biofeedback，BF）是在行為療法基礎上發展的一種心理治療技術。其可協調排便時腹肌、盆底肌及肛門括約肌的運動，包括［23-25］直腸壓力介導的生物反饋；肌電圖生物反饋（肛周肌電圖生物反饋、肛管內肌電圖生物反饋、家庭訓練肌電圖生物反饋）以及球囊排出訓練等。此類治療為生物反饋治療，無明顯不良反應，但療效有待觀察，可作為一種輔助治療。

2.4 骶神經刺激治療

骶神經刺激（sacral nerve stimulation，SNS）是將微電極植入骶神經孔，給予適當的電流刺激神經，借助神經元的突觸連接和多種機制，綜合干預異常的神經反射，達到調節膀胱、直腸、括約肌及盆底功能的作用，從而治療便秘［26］。目前仍需進一步的臨床觀察。

2.5 結腸水療

將過濾消毒的溫水經肛門逆向注入腸道，用儀器控制水溫和壓力，配合腹部按摩，治療出口梗阻型便秘。結腸水療［27-28］可軟化大便，清潔腸腔，刺激直腸壁的牽張感受器、傳入排便中樞，引起降結腸、乙狀結腸和直腸收縮，療效較好且安全性高，國內外研究報道總有效率達73.1%～93.3%。但亦有報道結腸水療可導致患者嘔吐、腹瀉、神經功能紊亂，甚至有電解質紊亂、水中毒、腸穿孔、感染等風險。

2.6 中醫非藥物治療

2.6.1 針灸 針灸治療便秘，應用最多的穴位是天樞、足三里、上巨虛。治療方法中毫針最常用，其次是埋針、埋線、敷藥，灸法、拔罐應用較少。

2.6.2 按摩推拿 按摩推拿可促進胃腸蠕動、刺激迷走神經、促進局部血液循環等，改善便秘癥狀。

2.7 外科治療

頑固性慢性便秘（重度便秘）患者內科治療失敗后，可考慮外科手術治療。術前需對便秘患者進行全面評估，嚴格掌握手術適應證，針對不同的便秘類型采取合適的手術方式。

2.7.1 治療慢傳輸性便秘（slow transit constipation，STC）的術式 全結腸或者部分結腸切除術。缺點是并發癥多，常見有頑固性腹瀉、腸梗阻等。其他手術包括結腸曠置術、選擇性節段結腸切除術、順行結腸灌洗術等。

2.7.2 治療出口梗阻性便秘（outlet obstructive consti?pation，OOC）的手術 主要針對直腸前突、直腸內脫垂等解剖學異常，經肛門、經會陰或經腹手術。對于腫瘤患者來說，不適采用外科手術治療OIC。

3 結語

OIC是癌癥患者長期使用阿片類藥物治療的最常見的不良反應，臨床醫師在詳細了解病史、癥狀特點的基礎上，根據患者的具體情況，為其制定個體化治療方案。最新OIC治療指南建議預防性給予緩瀉藥且若便秘未能緩解隨后或額外加用其他緩瀉劑［7-8］。若緩瀉劑未能緩解便秘，建議對于癌癥患者應用阿片受體拮抗劑治療［7］。

結合Plaisance等［29］2002年提出的OIC治療流程和Kumar等［30］2014年提出的OIC用藥程序，參考2013年中國慢性便秘診治指南（2013年，武漢）中列出的慢性便秘三級診療流程圖［9］以及我國實際情況，從醫院的條件出發，本著安全第一的原則，本研究初步探討制定臨床實用的OIC治療流程（圖1），具體到用藥方法，根據個體化治療原則，對臨床工作中緩解OIC，更好地進行腫瘤治療應有所幫助。至于此流程是否適合臨床應用,還有待今后在醫療實踐中進一步驗證。

圖1 腫瘤患者OIC治療流程6Figure 1 Treatment protocol for preventing and managing OIC in patients with carcinoma6

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（2014-11-13收稿）

（2015-05-11修回）

（編輯：邢穎）

Diagnosis and management of opioid-induced constipation

Hongyi LI,Zhenjun WEI,Duanqi LIU
No.2 Section of Cadre's Ward,General Hospital of Beijing MilitaryArea,Beijing 100700,China

Hongyi LI;E-mail:lhy6251@sina.com

Opioid-induced constipation(OIC)is the most common side effect of opioid.OIC influences the quality of life of patients suffering from cancer pain.However,given that the drug is often overlooked and underappreciated,most of the time,the patients would avoid or abandon using opioid and,as a result,they continuously suffer from cancer pain.Therefore,OIC prevention and management must be made before opioid use.The consensus on the diagnosis of OIC has only been reached recently.Thus,a unified definition of OIC must be developed to exchange therapeutic option among departments in hospitals and compare treatment outcome.The diagnosis of OIC is discussed,and the management of OIC,including medicinal and non-medicinal treatment,is summarized.Meanwhile,the initial program for prevention and treatment of OIC is established to make OIC management more convenient for clinical physicians.Much work is still needed to establish a consensus on OIC diagnosis and a suitable program for prevention and treatment of OIC.

opioid,analgesics,constipation,diagnosis,treatment process

10.3969/j.issn.1000-8179.20141909

北京軍區總醫院干部病房二科（北京市100700）

劉端祺 ldq1944@163.com

李虹義 專業方向為老年消化系統疾病及腫瘤診療。

E-mail：lhy6251@sina.com