乳腺化生性癌的臨床病理特征及預(yù)后影響因素*

肖盟 趙洪猛 楊正軍 湯小川 曹旭晨 王欣

·臨床研究與應(yīng)用·

乳腺化生性癌的臨床病理特征及預(yù)后影響因素*

肖盟 趙洪猛 楊正軍 湯小川 曹旭晨 王欣

目的：分析乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma，MBC）患者的臨床病理特征及其影響預(yù)后的因素。方法：收集2005年1月至2015年1月55例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院診治MBC患者完整的臨床病理資料。回顧性分析MBC患者的臨床病理特征、復(fù)發(fā)及生存情況。MBC患者根據(jù)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)陽性組（13例）及淋巴結(jié)陰性組（39例）；根據(jù)術(shù)后是否接受化療、放療及內(nèi)分泌治療，將其分為化療組（40例）和非化療組（15例）、放療組（12例）及非放療組（43例）和內(nèi)分泌治療組（5例）及非內(nèi)分泌治療組（50例）。并且每例MBC患者與3例同期年齡及臨床TNM分期情況基本類似，均接受手術(shù)治療的三陰性乳腺癌（TNBC）患者170例匹配。結(jié)果：MBC患者5年無疾病生存率（disease-free survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為45.0%及48.2%，顯著低于TNBC患者5年DFS 74.7%及OS 83.5%，且兩者之間比較5年OS和DFS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.001）。腫瘤大小、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及接受化療與否是影響患者生存預(yù)后的重要因素。化療組5年OS和DFS明顯高于非化療組的OS（P=0.008）和DFS（P=0.033）。淋巴結(jié)陽性組的MBC患者接受放療可明顯提高其5年OS（P=0.030）。結(jié)論：MBC是一種侵襲性強的罕見的乳腺癌特殊類型，預(yù)后較TNBC差，化療使其5年OS及DFS獲益，且以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可使患者獲益更大，對淋巴結(jié)陽性患者應(yīng)行術(shù)后放療。

乳腺化生性癌 三陰性乳腺癌 預(yù)后 治療

乳腺化生性癌（metaplastic breast carcinoma，MBC）是一種十分罕見的異質(zhì)性乳腺惡性腫瘤，發(fā)病率不足乳腺惡性腫瘤的1%［1-2］。因其發(fā)病率低，在臨床病理特征、預(yù)后因素及治療方法上仍存在爭議［3］。本研究收集MBC患者的臨床病理資料，分析其臨床病理特征、治療方法及預(yù)后因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集2005年1月至2015年1月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診的55例MBC患者的臨床病理資料，分析其臨床病理特征、預(yù)后因素及治療方法。所有患者均為女性，年齡30～89歲，中位年齡為55歲。53例以乳腺無痛性腫物入院，2例伴乳頭血性溢液，2例以單純?nèi)轭^血性溢液就診。左側(cè)29例，右側(cè)26例。1例有惡性腫瘤家族史。MBC患者根據(jù)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移分為淋巴結(jié)陽性組及淋巴結(jié)陰性組；根據(jù)是否接受化療、放療及內(nèi)分泌治療，分為化療組（40例）及非化療組（15例），放療組（12例）及非放療組（43例）和內(nèi)分泌治療組（5例）及非內(nèi)分泌治療組（50例）。每例MBC患者與3例同期年齡及臨床TNM分期情況基本類似均接受手術(shù)治療的三陰性乳腺癌（TNBC）患者170例匹配。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及評估 55例患者入院后均行手術(shù)治療，其中44例行乳腺癌改良根治術(shù)、6例行乳腺癌根治術(shù)、3例因年齡較大行單純?nèi)橄倌[物區(qū)段切除術(shù)、2例行全乳切除術(shù)+低腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后根據(jù)年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、雌、孕激素受體情況以及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等綜合評估是否行化療、放療及內(nèi)分泌治療。術(shù)后40例患者接受化療，11例因年齡較大及身體狀況欠佳未行化療，2例因經(jīng)濟原因拒絕行化療，2例因化療不良反應(yīng)無法完成化療。術(shù)后12例患者接受放療。ER/PR陽性的5例患者接受內(nèi)分泌治療。

1.2.2 隨訪 通過門診定期復(fù)查，信件或電話隨訪，術(shù)后1年內(nèi)每3個月復(fù)查，術(shù)后1～2年內(nèi)每半年復(fù)查，以后每年復(fù)查。隨訪至2015年1月1日，失訪2例（3.6%）。隨訪時間為11～105個月，中位隨訪時間為36個月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。使用壽命表法計算生存率，采用Kaplan-Meier和Log rank法行單因素生存分析，Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

乳腺化生性癌患者中，癌肉瘤為最常見的亞型，其次為鱗癌、腺鱗癌、梭形細(xì)胞癌和軟骨化生性癌（圖1）。MBC患者的腫瘤直徑為0.8～10.0 cm，腫瘤大小中位值為3.5 cm，13例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；TNBC患者的中位年齡為53歲，腫瘤大小中位值為3.2 cm，與MBC患者類似。所有患者均行免疫組織化學(xué)檢測，受體陰性患者為48例（表1）。

圖1 乳腺化生性癌的組織學(xué)特征（H&E×200）Figure 1 Histological features of metaplastic breast cancer（H&E×200）

2.2 治療方法

MBC患者中6例行新輔助治療，2例接受環(huán)磷酰胺+甲胺喋吟+5-氟尿嘧啶（CMF）方案，均達(dá)到了臨床部分緩解（partial remission，PR）；1例行紫杉類+蒽環(huán)類（TE）方案，達(dá)到臨床穩(wěn)定（stable disease，SD）；1例行紫杉類+蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺（TEC）方案，達(dá)到臨床PR；2例行紫杉類+鉑類（TP）方案，1例達(dá)到臨床完全緩解（complete remission，CR），1例達(dá)到PR。所有患者均接受手術(shù)治療，主要的術(shù)式為乳腺癌改良根治術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理及免疫組織化學(xué)檢測行后續(xù)的化療、放療或內(nèi)分泌治療。

2.3 生存情況

55例患者中2例失訪，29例發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的患者中25例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移并死亡。利用單因素及多因素分析方法對MBC患者的生存預(yù)后與臨床病理特征和治療方法的相關(guān)性進(jìn)行分析（表2，3）。患者T3～4期的5年DFS和OS明顯低于T1～2期，兩者之間具有顯著性差異。淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移對患者的5年DFS無顯著性差異，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者的5年OS具有顯著性差異。MBC患者中化療組的5年OS與DFS較非化療組OS（P=0.008）與DFS（P=0.033）具有顯著性差異（圖2）。放療組較非放療組的5年DFS及OS均無顯著性差異。5例因ER/PR陽性行內(nèi)分泌治療，但內(nèi)分泌治療組較非內(nèi)分泌治療組的OS及DFS并無顯著性差異。淋巴結(jié)陽性MBC患者中放療組較非放療組的5年OS具有顯著性差異（P=0.030，圖3）。將具有顯著性差異的單因素納入多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大小及術(shù)后的化療與否是影響預(yù)后的獨立因素。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，MBC患者的5年DFS和OS分別為45.0%及48.2%，TNBC患者的5年DFS及OS分別為74.7%及83.5%，兩組之間具有顯著性差異（P＜0.001，圖4）。

表1 55例MBC患者臨床病理特征Table 1 Clinicopathological characteristics of 55 MBC patients

表2 單因素分析預(yù)后影響因素Table 2 Univariate analysis of the prognostic factors for DFS and OS

表2 單因素分析預(yù)后影響因素（續(xù)表2）Table 2 Univariate analysis of the prognostic factors for DFS and OS

表3 多因素分析預(yù)后影響因素Table 3 Cox multivariate analysis of the prognostic factors for DFS and OS

圖2 MBC患者化療與OS關(guān)系Figure 2 Overall survival（OS）rate and adjuvant chemotherapy in MBC patients

圖3 淋巴結(jié)陽性MBC患者放療與OS關(guān)系Figure 3 Relationship between OS rate and adjuvant RT in MBC pa?tients with lymph node metastasis

圖4 MBC患者與TNBC患者的OS關(guān)系Figure 4 Relationship in OS rate between MBC and TNBC patients

3 討論

MBC是一種罕見組織起源尚未完全明確，亞型的病理學(xué)形態(tài)特征、預(yù)后等與其他乳腺癌不同的惡性腫瘤。因其發(fā)病率低，在臨床病理特征、預(yù)后因素及治療方法上仍存在爭議。有報道顯示其預(yù)后與相同分期的乳腺癌無顯著性差異［4］，但有報道認(rèn)為其預(yù)后差，甚至其總生存率低于三陰性乳腺癌［5］。較低的生存率可能與腫瘤較大，分期較高有關(guān)，雖其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，但腫瘤較大，且對放化療不敏感和易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［6］。本研究中鱗癌和癌肉瘤為最常見的化生性癌類型，鱗癌、腺鱗癌、梭形細(xì)胞癌、癌肉瘤及軟骨化生性癌5種亞型之間的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有報道腫瘤大小為影響預(yù)后的重要因素［7］，但也有報道發(fā)現(xiàn)腫瘤大小對預(yù)后生存影響的差異無統(tǒng)計學(xué)意義［8］，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤T3～4期為影響預(yù)后的重要因素，多因素結(jié)果分析顯示其為影響預(yù)后的獨立危險因素。MBC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為22%～31%，盡管其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯高于乳腺浸潤性導(dǎo)管癌［6，9］。本研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為23.7%，與上述文獻(xiàn)報道一致，并且為影響預(yù)后的重要危險因素。因此，對于腫瘤較大且淋巴結(jié)陽性的患者應(yīng)采取積極的治療方式，盡量提高患者的5年OS及DFS。

一項回顧性研究認(rèn)為，MBC對系統(tǒng)綜合治療的反應(yīng)差，以紫杉類為基礎(chǔ)的化療方案中，只有17.6%患者具有部分化療反應(yīng)［10］。本研究中40例MBC患者行化療，化療組的5年OS及DFS明顯高于非化療組，2例行TP新輔助化療方案的患者中1例達(dá)到臨床CR、1例達(dá)到PR。有研究認(rèn)為，以鉑類為主的化療方案可能對某種MBC亞型患者效果更明顯［11］，本研究與文獻(xiàn)報道具有差異，可能因回顧性研究且樣本量小，尚需要大樣本多中心前瞻性研究。

放療作為乳腺癌的一種治療方式，可用于降低乳腺癌的局部復(fù)發(fā)率［12］，對于MBC患者是否需要放療（radiation therapy，RT），仍無明確的治療規(guī)范。Tseng等［13］認(rèn)為患者接受RT使其OS和DFS均明顯獲益，乳腺癌保乳術(shù)后及乳腺癌全乳切除術(shù)后腫瘤大小≥5 cm，或腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)＞4枚術(shù)后應(yīng)行RT。Shah等［14］也認(rèn)為對MBC患者無論進(jìn)行何種術(shù)式，術(shù)后作為一種治療方式均應(yīng)行RT。本研究中RT并未使患者的5年OS明顯獲益，行亞組分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性患者中放療組較非放療組其5年OS差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本研究認(rèn)為淋巴結(jié)陽性MBC患者均應(yīng)行術(shù)后RT。

研究認(rèn)為，激素受體陰性的乳腺癌具有更高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率［15］，所以對ER/PR陽性的患者行內(nèi)分泌治療是必需的。本研究中只有5例行完整的內(nèi)分泌治療（他莫西芬/來曲唑），但其總生存率差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，可見MBC患者對內(nèi)分泌治療敏感性并不高，這也許是導(dǎo)致MBC患者預(yù)后較差因素的一個方面。

MBC是一種侵襲性強、罕見的乳腺癌特殊類型，預(yù)后較TNBC差，其預(yù)后差與腫瘤較大及激素受體陰性率高相關(guān)。盡管其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率高。也許MBC患者對內(nèi)分泌治療無效，但化療能使其OS獲益，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可作為一種推薦的化療方案。淋巴結(jié)陽性患者應(yīng)行術(shù)后放療。本研究為單中心小樣本回顧性研究，還需多中心大樣本前瞻性研究，以指導(dǎo)臨床治療。

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（2015-04-30收稿）

（2015-06-09修回）

肖盟 專業(yè)方向為乳腺腫瘤外科。

E-mail：duchen_run@163.com

ASCO2015盛大開幕

美國芝加哥當(dāng)?shù)貢r間2015年5月30日，第51屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會盛大開幕，共約25 000名來自全球腫瘤領(lǐng)域的專家、學(xué)者、企業(yè)人士參與了此屆會議。本屆的主題為“啟示和創(chuàng)新”。

開幕式特邀哈佛商學(xué)院的Michael E.Porter博士就時下熱點話題“基礎(chǔ)衛(wèi)生保健價值”發(fā)表演講。Porter博士介紹了如何通過競爭提升患者的醫(yī)療價值，在獲得更好的醫(yī)療效果的同時降低成本。

ASCO主席Peter P.Yu教授在大會致辭。他指出，本屆會議的主題—啟示與創(chuàng)新：將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為認(rèn)知—是關(guān)于人們?nèi)绾螌⒕珳?zhǔn)醫(yī)療和臨床實踐所獲取的海量數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成最有效和恰當(dāng)?shù)奶幚砘颊叩姆绞健＿@需要以下三個關(guān)鍵步驟完成：能從患者的視角評估結(jié)果；產(chǎn)生和嘗試新的假說以適應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)療加快的步伐；學(xué)習(xí)如何將臨床試驗的結(jié)果應(yīng)用于患者，完成向世界衛(wèi)生保健服務(wù)的轉(zhuǎn)化。

——本刊編輯部

Clinicopathologic characteristics and prognosis of metaplastic breast carcinoma

Meng XIAO,Hongmeng ZHAO,Zhengjun YANG,Xiaochuan TANG,Xuchen CAO,Xin WANG
The First Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Ministry of Education,Tianjin 300060,China
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472472)

Xin WANG;E-mail:wangxin@tjmuch.com

Objective:To investigate the clinicopathologic characteristics and prognostic factors of metaplastic breast cancer (MBC).MBC prognosis was compared with that of triple negative breast cancer(TNBC).Methods:This retrospective study reviewed the medical records of 55 MBC patients who underwent surgery in Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2005 and January 2015.Clinicopathological features and different therapeutic strategies were analyzed.Univariate and multivariate analyses were conducted to identify prognostic factors.Based on nodal status,the MBC patients were divided into node positive (N+)and node negative(N0)groups.According to specific treatment conditions,such as chemotherapy,radiation therapy(RT),and endocrine therapy,MBC patients were divided into adjuvant chemotherapy and non-adjuvant chemotherapy groups,RT and non-RT groups,and endocrine therapy and non-endocrine therapy groups.Each MBC case,which had complete follow-up data,was compared with three TNBC cases that were used as controls in the same database and matched with age,year of diagnosis,and tumor-node-metastasis staging.Results:Five-year disease-free survival(DFS)rate of MBC cases was 45.0%.Overall survival(OS)rate was 48.2%. These results were worse than those of TNBC cases,in which the five-year DFS and OS rates were 74.7%and 83.5%,respectively. MBC and TNBC cases exhibited significant differences in both rates.Survival analysis showed that large tumor size,lymph node metastasis,and adjuvant chemotherapy were correlated with worse prognosis.Adjuvant chemotherapy significantly improved OS(P=0.008) and DFS rates(P=0.033)of patients.RT significantly improved the five-year OS(P=0.030)in MBC patients with node metastasis.Conclusion:MBC is a clinically aggressive subtype of breast cancers,and its prognosis was worse compared with TNBC.Adjuvant chemo-therapy may be recommended,and cisplatin-based chemotherapy regimen may be an effective therapeutic regimen for several MBC subtypes.For MBC patients with N+,RT should be a multimodality therapy component.

metaplastic breast carcinoma,triple negative breast cancer,prognosis,therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.20150477

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤一科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：81472472）資助

王欣 wangxin@tjmuch.com