84例ⅢA-N2期非小細胞肺癌術前新輔助臨床治療結果分析

楊海堂 姚烽 趙洋 澹臺冀瀓 趙珩

·臨床研究與應用·

84例ⅢA-N2期非小細胞肺癌術前新輔助臨床治療結果分析

楊海堂 姚烽 趙洋 澹臺冀瀓 趙珩

目的：探討新輔助結合手術切除治療ⅢA-N2期非小細胞肺癌的臨床療效。方法：收集2008年1月至2013年7月上海交通大學附屬胸科醫院收治的術前明確單側縱隔淋巴結（且淋巴結短徑≥1 cm）轉移（ⅢA-N2期），經新輔助治療后再手術的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）91例患者。總結并分析經術前新輔助治療的反應率以及患者的生存情況并分析影響預后的因素。結果：3年和5年總生存期（OS）分別為57.7%和34.2%；3年和5年無病生存期（DFS）分別為37.9%和30.5%。在OS和DFS方面，R0和R1組之間（P=0.118；P=0.369）、新輔助化療和放化療組之間（P=0.771；P=0.953）、臨床反應和無反應組之間（P= 0.865；P=0.862）以及不同組織病理類型組之間（P=0.685；P=0.208）比較差異均無統計學意義。肺葉切除及術后病理性淋巴結降期的患者分別優于相應地擴大性切除（P=0.023；P=0.024）和未降期（P=0.036；P=0.025）的患者。單因素分析顯示肺葉切除和術后病理性淋巴結降期為有利的預測因子。多因素分析顯示，病理淋巴結降期為術后DFS的有利預測因子；無吸煙史及肺葉切除為OS的有利預測因子。結論：術前新輔助治療ⅢA-N2期NSCLC是可行的，能有效地使腫瘤大小及淋巴結降期，預后較為滿意；預測預后方面，術后病理性降期要比臨床反應更有意義；可行根治性肺葉切除及有病理性淋巴結降期的患者預后更好。

非小細胞肺癌 縱隔淋巴結轉移 新輔助治療 降期 手術

肺癌是威脅人類健康最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在諸多惡性腫瘤中呈逐年上升趨勢。對局部晚期非小細胞肺癌（locally advanced nonsmall cell lung cancer）而言，單純手術治療的效果并不理想，預后比較差。大量研究均表明根治性化放療或術前新輔助治療（neo-adjuvant therapy）的多學科綜合治療較單純的手術切除能使該類患者獲益［1-4］。然而對于這部分患者的最佳管理方法尚存在爭議，目前多推薦以化放療為主的多學科綜合治療。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2015年第1版推薦該類患者（T1-3N2M0，ⅢA）的治療方法為根治性化放療或新輔助化療/化放療輔以手術切除（對于穩定的癌灶）［5］。術前誘導治療被認為其可減少腫瘤負荷，降低肺癌患者的臨床與病理分期以及消除微轉移灶，進而提高晚期肺癌患者的手術機會和延長患者生存期［6-7］。先前的一些前瞻性研究納入了較多的早期非小細胞肺癌（ⅠB～ⅢA-N1），容易混淆干擾新輔助治療在局部晚期NSCLC中的真實作用［8-9］。因此，本研究回顧分析新輔助治療結合手術的多學科治療在ⅢA-N2期非小細胞肺癌中的可行性及預后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月至2013年7月上海交通大學附屬胸科醫院收治的術前明確單側縱隔淋巴結（且淋巴結短徑≥1 cm）轉移經新輔助治療后再手術的NSCLC患者。共收集91例符合條件的患者資料，失訪7例，最終84例納入分析。其中男性64例（76.2%），女性20例（23.8%），平均年齡55.4（30～72）歲。

1.2 方法

所有患者均術前病理明確單側縱隔淋巴結轉移，臨床分期為C-T1-3N2M0的非小細胞肺癌。所有患者均術前行2個周期的鉑類為主的誘導化療或放化療并于誘導治療后3～5周行手術切除病灶。術后予以4個周期的化療，對切緣陽性的同時輔以放療。

新輔助治療的臨床反應根據治療前后的影像學進行評估（WHO）：完全緩解（complete response，CR）；部分緩解（partial response，PR）；病情穩定（stable dis?ease，SD），疾病進展（progressive disease，PD）。隨訪第1年按照每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次。生存及復發時間計算從明確病理診斷的日期開始。

1.3 統計學分析

應用SPSS 19.0統計軟件進行數據統計學處理，組間計量數據比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并進行Log-rank檢驗。單因素分析結果有意義的變量（P＜0.15）進入Cox比例風險模型進行多因素分析。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

患者臨床資料見表1。行術前新輔助化療（neo?adjuvant chemotherapy，CTx）有76例（90.5%）；術前新輔助化放療（neo-adjuvant chemoradiotherapy，CRTx）共8例（95%）。有吸煙史53例（60.5%），均為男性。PS評分（performance status）0分為31例（39.5%），1分為53例（60.5%）。平均術后住院時間為9.7（2～20）天；其中，CTx組比CRTx組的患者術后住院時間短（9.4 vs.12.0天，P=0.043）。

表1 84例ⅢA-N2期NSCLC患者手術及術后病理資料Table 1 Data on surgery and postoperative pathological staging

84例患者中，腺癌42例（50%），其次依次為鱗癌9例（34.5%）；腺鱗癌7例（8.3%）；大細胞癌5例（6.0%）。臨床分期顯示C-T2N2M0比例最高，達55例（65.5%）；C-T1N2M0有4例（4.5%）；C-T3N2M025例（29.8%）。新輔助治療前后的影像學評估臨床反應顯示：CR 0例，PR 39例（46.4%），SD 43例（51.2%），PD 2例（2.4%）。

手術方式及術后病理分期見表1。標準肺葉切除術比例最高，為63例（75.0%）；擴大性切除術21例（25.0%），其中包括袖狀肺葉切除術3例，雙肺葉切除14例，全肺切除4例。根治性切除（R0）75例（89.3%），鏡下切緣陽性（R1）9例（9.7%），包括5例肺葉切除，3例雙肺葉切除，1例全肺切除。術后病理分期以p-T1和p-T2為主，分別38例（45.2%）和40例（47.6%）；p-T04例（4.8%），p-T32例（2.4%）。術后病理性淋巴結降期（pN2to pN0-1）38例（45.2%）；未降期（pN2）46例（54.8%），包括14例（16.7%）單組N2陽性和32例（30.1%）多組N2陽性。

截至隨訪日期，共55例復發，包括35例局部復發，37例遠處轉移。胸外首個遠處轉移位點為：腦轉移13例，骨轉移9例，肝轉移4例，5例不確定。共46例死亡，38例生存。生存的38例患者有8例EGFR基因突變，復發后行靶向治療目前均生存。

3年和5年總生存期（OS）分別為57.7%和34.2%；3年和5年無病生存期（DFS）分別為37.9%和30.5%。在OS和DFS方面，R0和R1組之間（P= 0.118；P=0.369）、新輔助化療和放化療組之間（P= 0.771；P=0.953）、臨床反應和無反應組之間（P= 0.865；P=0.862）以及不同組織病理類型組之間（P= 0.685；P=0.208）比較差異均無統計學意義。然而，肺葉切除及術后病理性縱隔淋巴結降期的患者分別優于相應的擴大性切除（P=0.023；P=0.024）（圖1A，1B）和未降期（P=0.036；P=0.025）（圖1C，1D）的患者。在去除9例R1切除的病例后，75例獲得根治性切除的患者中，此差異更為明顯：行標準肺葉切除術（平均生存時間48.9個月）的患者相比行擴大性切除（平均生存時間31.7個月）預后更好，OS（P=0.016）和DFS（P=0.022）差異也更加明顯（圖2）。單因素分析顯示肺葉切除和術后病理性淋巴結降期均為OS和DFS預后有利的預測因子（表2）。多因素分析顯示，病理淋巴結降期為術后DFS（HR 0.42，95%CI：0.20～0.80）的有利預測因子；無吸煙史及肺葉切除為OS（HR 0.54，95%CI：0.31～0.94）的有利預測因子（表3）。

圖1 新輔助治療后行不同手術方式及獲得不同程度病理性淋巴結反應的患者生存結果進行比較Figure 1 Survival comparisons between patients performed with different surgical types and those with various pathologically nodal responses after induc?tion therapy

表2 相關變量的單因素分析結果Table 2 Univariate analysis of the association of baseline characteristics and treatment-related variables with DFS and OS(n=84)

表2 相關變量的單因素分析結果（續表2）Table 2 Univariate analysis of the association of baseline characteristics and treatment-related variables with DFS and OS(n=84)

表3 Cox多因素分析Table 3 Cox multivariate analysis

圖2 Log-rank法對新輔助治療后行不同手術方式獲得根治性切除的患者的生存結果進行比較Figure 2 Comparisons of survival between patients performed with vari?ous radical resections after induction therapy by log-rank methods

3 討論

術前新輔助治療的療效評定主要有新輔助治療前后的影像學評估CR以及術后病理學反應和縱隔降期。美國NCCN 2015年第1版提示對新輔助化療后未出現進展的ⅢA-N2NSCLC患者可行手術切除［5］。先前的研究結果顯示新輔助治療后的臨床反應率為25%～74%，新輔助治療術后病理性降期率達19%～67%［3，10-13］。本研究結果顯示新輔助化療/化放療能有效降低腫瘤負荷PR占46.4%，病理性縱隔淋巴結降期pN2-pN0-1達45.2%。然而相關研究表明，新輔助治療前后臨床反應率和病理反應率之間無明顯相關性［2］，而病理性降期能夠很好的反映患者的預后［10，12］。本研究結果顯示：臨床反應（CR+PR）與無反應（SD+PD）組之間OS（P=0.865）和DFS（P=0.208）差異均無統計學意義。另外，病理反應也和預后密切相關，甚至有建議以此作為研究終點替代耗時較長、花費高昂的前瞻性研究［14］。本研究結果顯示病理性降期組在OS（P=0.024）與DFS（P=0.025）方面均明顯優于未降期組。Cox多因素分析顯示病理性降期可預示更好的DFS結果（HR 0.54，95%CI：0.31～0.94）。然而Toyokawa等［15］一項Ⅲ期臨床試驗卻發現病理反應及縱隔降期并未帶來更好的生存獲益，這可能與該試驗中較低的完整切除率和較高的全肺切除率有關。

單純外科切除對于伴有同側縱隔淋巴結轉移（ⅢAN2）的局部晚期非小細胞肺癌的效果較差。ⅢA-N2期NSCLC具有異質性，縱隔淋巴結受累的組數（單組或多組）、淋巴結大小（鏡下浸潤或明顯浸潤腫大）及有無融合均影響患者的預后［16］。目前多推薦多學科綜合治療，然而對于可切除的ⅢA-N2的患者，根治性化放療和新輔助放化療結合手術切除何者更能使患者獲益目前尚未定論［17］。

最近，一項回顧性研究表明新輔助化放療結合手術切除優于根治性化放療，更有利于減少局部-區域復發和遠處轉移［4］。本研究回顧總結了新輔助結合手術切除的多學科綜合治療ⅢA-N2期NSCLC，結果表明：3年和5年OS分別為57.7%和34.2%，高于先前的前瞻性臨床試驗（5年OS為27%），可能與其較高全肺切除比例有關（16例術后死亡中有14例死于全肺切除）［18］；本結果與其他一些研究相當［3，19］。

另外，本研究發現新輔助治療后行標準肺葉切除（平均生存時間47.6個月）的患者要比行擴大性切除（平均生存時間29.8個月）預后好，在OS（P=0.023）和DFS（P=0.036）方面均有明顯差異。Cox多因素分析顯示新輔助后行肺葉切除是獲得OS提高的預測因子（HR 0.54，95%CI：0.31～0.94）。與R1切除相比R0切除組預后較好（平均生存時間45.3 vs.29.9個月），但差異無統計學意義（P=0.118），這很大程度上與本研究中術后R1切除比例較低（9/84，10.7%）有關。行標準肺葉切除3年和5年OS分別為61.7%和42.8%。當去除R1病例數據后，這一差異更高：行標準肺葉切除（平均生存時間48.9個月）的患者要比行擴大性切除（平均生存時間31.7個月）預后更好，OS（P=0.016）和DFS（P=0.022）差異也更加顯著。獲得根治性標準肺葉切除的患者3年和5年OS更是分別高達64.1%和44.2%。以上結果表明，對于ⅢA-N2期NSCLC患者，新輔助結合手術治療對于誘導治療后預計能夠行根治性肺葉切除手術的患者極為推薦，這與先前的一些研究相一致［18，20］。但本研究為單中心的回顧性研究且缺乏對照組，存在一定局限性。

新輔助治療能夠有效降低腫瘤負荷，降低病理分期，提高潛在的手術切除率。新輔助結合手術治療ⅢA-N2期NSCLC可行性強，患者能夠從誘導治療后發生病理性降期及根治性肺葉切除中獲益。

[1] Roth JA,Fossella F,Komaki R,et al.A randomized trial compar?ing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stageⅢA non-small-cell lung cancer[J].J Natl Can?cer Instl,1994,86(9):673-680.

[2] Roth JA,Atkinson EN,Fossella F,et al.Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stageⅢA non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer.1998,21(1):1-6.

[3] Ettinger DS,Wood DE,Akerley W,et al.Non-small cell lung cancer,version 1.2015[J].J Natl Compr Cancer Netw,2014,12 (12):1738-1761.

[4] Albain KS,Swann RS,Rusch VW,et al.Radiotherapy plus che?motherapy with or without surgical resection for stageⅢ nonsmall-cell lung cancer:a phaseⅢrandomised controlled trial[J]. Lancet,2009,374(9687):379-386.

[5] Lorent N,De Leyn P,Lievens Y,et al.Long-term survival of sur?gically stagedⅢA-N2 non-small-cell lung cancer treated with surgical combined modality approach:analysis of a 7-year pro?spective experience[J].Ann Oncol,2004,15(11):1645-1653.

[6] Ramnath N,Dilling TJ,Harris LJ,et al.Treatment of stageⅢnon-small cell lung cancer:Diagnosis and management of lung cancer,3rd ed:American College of Chest Physicians evidencebased clinical practice guidelines[J].Chest.2013,143(5 Suppl): e314-340.

[7] Kocher F,Pircher A,Mohn-Staudner A,et al.Multicenter phase II study evaluating docetaxel and cisplatin as neoadjuvant induc?tion regimen prior to surgery or radiochemotherapy with docetax?el,followed by adjuvant docetaxel therapy in chemonaive pa?tients with NSCLC stageⅡ,ⅢA andⅢB(TAX-AT 1.203 Tri?al)[J].Lung Cancer,2014,85(3):395-400.

[8] Darling GE,Li F,Patsios D,et al.Neoadjuvant chemoradiation and surgery improves survival outcomes compared with defini?tive chemoradiation in the treatment of stageⅢA N2 non-smallcell lung cancer[J].Eur J Cardiothorac Surg,2015,6.[Epub ahead of print].

[9] Donington JS,Pass HI.Surgical resection of non-small cell lung cancer with N2 disease[J].Thorac Surg Clin,2014,24(4):449-456.

[10]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group.Preoperative chemo?therapy for non-small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of individual participant data[J].Lancet,2014,383 (9928):1561-1571.

[11]Koshy M,Fedewa SA,Malik R,et al.Improved survival associat?ed with neoadjuvant chemoradiation in patients with clinical stage IIIA(N2)non-small-cell lung cancer[J].J Thoracic Oncol,2013,8 (7):915-922.

[12]Askoxylakis V,Tanner J,Kappes J,et al.Trimodal therapy for stageⅢ-N2 non-small-cell lung carcinoma:a single center ret?rospective analysis[J].BMC cancer,2014,14:572.

[13]Katakami N,Tada H,Mitsudomi T,et al.A Phase 3 Study of In?duction Treatment With Concurrent Chemoradiotherapy Versus Chemotherapy Before Surgery in Patients With Pathologically Confirmed N2 StageⅢA Nonsmall Cell Lung Cancer(WJ?TOG9903)[J].Cancer,2012,118(24):6126-6135.

[14]Margaritora S,Cesario A,Galetta D,et al.Ten year experience with induction therapy in locally advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):is clinical re-staging predictive of pathological staging[J]?Euro J Cardiothorac Surg,2001,19(6):894-898.

[15]Toyokawa G,Takenoyama M,Ichinose Y.Multimodality treat?ment with surgery for locally advanced non-small-cell lung can?cer with n2 disease:a review article[J].Clin Lung Cancer,2015, 16(1):6-14.

[16]Vansteenkiste J,Betticher D,Eberhardt W,et al.Randomized con?trolled trial of resection versus radiotherapy after induction che?motherapy in stageⅢA-N2 non-small cell lung cancer[J].J Tho?racic Oncol,2007,2(8):684-685.

[17]Van Meerbeeck JP,Van Schil PE,Senan S.Reply:Randomized controlled trial of resection versus radiotherapy after induction chemotherapy in stageⅢA-N2 non-small cell lung cancer[J].J Thoracic Oncol,2007,2(12):1138-1139.

[18]Peer M,Stav D,Cyjon A,et al.Morbidity and mortality after ma?jor pulmonary resections in patients with locally advanced stage IIIA non-small cell lung carcinoma who underwent induction therapy[J].Heart Lung Circ,2015,24(1):69-76.

[19]Betticher DC,Hsu Schmitz SF,Totsch M,et al.Prognostic factors affecting long-term outcomes in patients with resected stageⅢA pN2 non-small-cell lung cancer:5-year follow-up of a phaseⅡstudy[J].Br J Cancer,2006,94(8):1099-1106.

[20]Lim HJ,Lee HY,Lee KS,et al.Predictive factors for survival in stageⅢA N2 NSCLC patients treated with neoadjuvant CCRT followed by surgery[J].Cancer Chemother Pharmacol,2015,75 (1):77-85.

（2015-04-28收稿）

（2015-05-21修回）

（編輯：楊紅欣）

楊海堂 專業方向為胸部腫瘤外科的治療。

E-mail：xyxm8889@163.com

歡迎訂閱Cancer Biology&Medicine

Cancer Biology&Medicine作為腫瘤領域學術交流的平臺，向國際學術界展示中國腫瘤防治研究成果，向國內腫瘤學相關專業人員介紹全球腫瘤學前沿進展。以腫瘤臨床醫師、基礎研究人員、相關交叉學科專業人員及醫學生為讀者對象。

刊登稿件范疇：腫瘤表觀遺傳學、腫瘤干細胞生物學、分子與臨床免疫學、腫瘤預防與流行病學、腫瘤標志物、腫瘤影像學、腫瘤臨床試驗、腫瘤靶向治療、腫瘤生物治療、腫瘤個體化醫學與多學科綜合治療。欄目設置：述評、論著、綜述、小型綜述、臨床指南、會議報道、病例報告、讀者來信等，目前已被PubMed、PubMed Cen?tral、EMBASE、SCOPUS、BIOSIS Previews、DOAJ等國際數據庫收錄，學術與編輯質量獲得國際認可。

訂閱相關信息：

·主管單位：中國科學技術協會 主辦單位：中國抗癌協會 主編：郝希山 刊期：季刊

·國際刊號ISSN：2095-3941 國內刊號CN：12-1431/R 郵發代號：6-173

·國內訂閱價格：28元/冊；全年價格：112元/4冊

·國外訂閱價格：50 USD/冊；全年價格：200 USD/4冊

·地址：天津市河西區體院北環湖西路天津市腫瘤醫院C座3層 郵編：300060

·網址：www.cancerbiomed.org 郵箱：editor@cancerbiomed.org 電話：022-23522919

Clinical outcomes of neo-adjuvant therapy followed by surgical resection in 84 patients withⅢA-N2non-small cell lung cancer

Haitang YANG,Feng YAO,Yang ZHAO,Jicheng TANTAI,Heng ZHAO
Department of Thoracic Surgery,Shanghai Chest Hospital of Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200030,China

Heng ZHAO;E-mail:h_zhao28@163.com

Objective:This work presents the therapeutic advantage of induction therapy in patients withⅢA-N2non-small cell lung cancer(ⅢA-N2NSCLC).Methods:ⅢA-N2NSCLC patients with ipsilateral mediastinal lymph node metastasis(＞1 cm as shown by CT scan)who were admitted in our hospital between January 2008 and July 2013 were retrospectively analyzed.The response rates and survival outcomes of patients were presented and the prognostic factors were analyzed.Results:The 3-and 5-year overall survival (OS)rates were 57.7%and 34.2%,respectively,and the 3-and 5-year disease-free survival(DFS)rates were 37.9%and 30.5%,respectively.No significant differences in OS and DFS were observed between R0 and R1 resections(P=0.118;P=0.369),between groups who received neo-adjuvant chemo-radiotherapy and chemotherapy(P=0.771;P=0.953),between cases with and without clinical response(P=0.865;P=0.862),and among groups of different histological subtypes(P=0.685;P=0.208).However,patients with standard lobectomy or pathological nodal downstaging exhibited better OS(P=0.023 and P=0.024,respectively)and DFS(P=0.036 and P= 0.025,respectively)than those who had extensive resections or persistent N2.Univariate analysis predicted better OS and DFS for both standard lobectomy and pathological nodal donwstaging.In addition,Cox multivariate analysis revealed that only pathological nodal downstaging could be considered as a favorable prognostic factor for DFS,while non-smoking and standard lobectomy are the corresponding variables for OS.Conclusion:Neo-adjuvant therapy with platinum-based doublet is feasible and useful in tumor and pathological nodal downstaging,which potentially improved resectability and survival rates in patients withⅢA-N2NSCLC.Performing lobectomy or pathological nodal downstaging following induction therapy improved the patients'survival rate.

non-small cell lung cancer,mediastinal nodal metastasis,neo-adjuvant therapy,downstaging,surgery

10.3969/j.issn.1000-8179.20150467

上海交通大學附屬胸科醫院胸外科（上海市200030）

趙珩 h_zhao@163.com