CA199在判斷CEA正常的中晚期結直腸癌患者預后中的價值*

陳蕾 姜北海 邸佳柏 張成海 王早早 張楠 邢加迪 崔明 楊宏 姚震旦 蘇向前

·臨床研究與應用·

CA199在判斷CEA正常的中晚期結直腸癌患者預后中的價值*

陳蕾 姜北海 邸佳柏 張成海 王早早 張楠 邢加迪 崔明 楊宏 姚震旦 蘇向前

目的：探討術前血清中CEA、CA199水平與中晚期結直腸癌患者預后的關系，CA199用于判斷CEA正常的中晚期結直腸癌患者預后的可行性。方法：篩選2004年1月至2006年8月間在北京大學腫瘤醫院行結直腸癌手術治療的中晚期患者314例，術前均利用化學發光免疫方法檢測血清CEA及CA199水平，分析其表達與結直腸癌患者各臨床病理因素以及生存預后的關系。結果：314例結直腸癌患者中術前CEA正常、CA199升高的患者僅占5.4%，28.3%的患者二者同時升高，21.3%的患者僅CEA升高。Kaplan-Meier生存曲線分析表明，相比CEA正常的患者，術前CEA升高患者的無病生存期（P＜0.001）和總生存期（P＜0.001）均明顯縮短；與CA199正常的患者相比，術前CA199升高患者的無病生存期（P＜0.001）和總生存期（P＜0.001）也均明顯縮短；進一步分層分析表明術前CEA正常而CA199升高患者的5年生存期明顯低于CEA升高而CA199正常的患者（P=0.012）。多因素分析顯示血清CA199水平升高是提示結直腸癌術后預后不良的獨立危險因素（HR=2.025，95%CI：1.331～3.082，P=0.001）。結論：血清CEA和CA199聯合檢測有助于判斷中晚期結直腸癌患者的預后。CA199水平可用于輔助判斷術前血清CEA未升高患者的預后。術前CA199升高的患者比CEA升高患者的5年生存期更短。

CEA CA199 結直腸癌 預后 總生存 無病生存

結直腸癌作為人類最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在男性中居第3位，女性中居第2位［1］。隨著生活習慣及飲食結構的改變，我國結直腸癌的發病率上升趨勢非常明顯，目前已躍居惡性腫瘤發病率第三位，死亡率的第5位［2］。在過去的二十多年里，以手術切除為主，同時聯合化療、放療的綜合治療使結直腸癌手術后復發率明顯降低，5年生存率達66%［3］，但仍有1/3的患者由于疾病進展而危及生命［4］。由美國癌癥聯合委員會制定的TNM分期是目前應用最廣泛的結直腸癌分期系統之一，對于選擇不同的治療模式及評估預后均具有重要的意義，然而臨床實踐中發現相同分期患者的預后有時差異很大［5］。腫瘤標志物檢測是目前腫瘤臨床常用的方法之一，對于協助診斷、指導治療、監測轉移或復發及判斷預后具有重要意義［6-7］。因此選擇適當的腫瘤標志物進行檢測有助于提高對腫瘤臨床預后的判斷。本研究旨在評估聯合檢測CEA和CA199對判斷結直腸癌預后的作用，以促進臨床工作者對結直腸癌進行更準確的治療和預后評估。

1 材料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 納入標準 1）病理組織學確診為結腸癌或直腸癌；2）原發腫瘤行手術切除；3）據美國癌癥聯合委員會（AJCC）制定的第七版腫瘤分期指南確定為Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期患者；4）未合并其他腫瘤；5）簽署標本留取知情同意書（經北京大學腫瘤醫院倫理委員會審核通過）；6）臨床病理及術后隨訪資料完整者。

1.2.2 排除標準 1）病理組織學不能確診為結腸癌或直腸癌；2）分期不詳；3）行術前治療（放化療等）；4）非因腫瘤死亡；5）同時性或異時性并發其他癌；6）拒絕簽署標本留取知情同意書。

1.2 研究方法

取空腹靜脈血4 mL，1 h內離心分離血清，6 h內不能測定的血清置-20℃冰箱中保存。血清CEA和CA199水平的測定采用化學發光免疫分析法，儀器為羅氏ELECSYS2010全自動電化學發光免疫分析系統，CEA與CA199配套檢測試劑由羅氏公司提供。

1.3 腫瘤標記物陽性值界定

CEA＞5 ng/mL、CA199＞37 U/mL為陽性結果［8-9］。

1.4 統計學方法

采用統計學軟件SPSS 17.0進行統計學處理。血清CEA和CA199水平與臨床特征關系采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，采用雙側檢驗，使用Cox比例風險回歸模型進行單因素和多因素的生存分析。P＜0.05定義為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

按照入組標準，2004年1月～2006年8月間北京大學腫瘤醫院收治的314例結直腸癌患者納入研究。其中男性182例（58.0%），年齡分布在29～93歲之間（中位年齡64歲），腫瘤位于結腸的患者245例（78.0%），中位隨訪時間62個月，5年生存率為56.1%。入組患者臨床特征詳見表1。

2.2 血清CEA和CA199水平

通過對314例中晚期結直腸癌患者CEA、CA199的水平進行檢測分析，CEA、CA199在本組患者中的陽性率分別為49.7%、33.8%。其中僅17例（5.4%）血清CA199升高而CEA正常，67（21.3%）例血清CEA升高而CA199正常，89（28.3%）例二者均升高，141（44.9%）例二者均在正常水平（圖1）。

2.3 血清CEA和CA199水平與臨床特征的關系

χ2檢驗統計學分析顯示血清CEA水平在年齡（P=0.002）、脈管癌栓（P=0.002）、淋巴結轉移（P＜0.001）、TNM分期（P＜0.001）、腫瘤復發（P＜0.001）、生存（P＜0.001）中的差異具有統計學意義，而在其他臨床特征（性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤浸潤深度、組織類型、組織分化程度、術后輔助化療與否）中無統計學意義。血清CA199水平在性別（P=0.012）、脈管癌栓（P=0.004）、淋巴結轉移（P＜0.001）、TNM分期（P＜0.001）、腫瘤復發（P＜0.001）、生存（P＜0.001）中的差異具有統計學意義，而在其他臨床特征（年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、腫瘤浸潤深度、組織類型、組織分化程度、術后輔助化療與否）中無統計學意義（表1）。

表1 血清CEA、CA199水平與結直腸癌患者臨床特征的關系Table 1 Association between serum CEA or CA199 level and clinicopathologic variables in patients with stageⅡ/Ⅲ/Ⅳcolorectal cancer

圖1 血清CEA/CA199水平Figure 1 Serum CEA/CA199 level

2.4 血清CEA和CA199水平與生存的關系

2.4.1 血清CEA的水平與生存預后的關系 應用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗分析，結果表明血清CEA水平升高與結直腸癌術后復發轉移出現較早顯著相關（P＜0.001，圖2A），血清CEA水平升高患者5年無病生存率低于正常水平者（55.6%vs. 77.4%）。同時，血清CEA水平升高與結直腸癌術后總生存期縮短顯著相關（P＜0.001，圖2B），血清CEA水平升高患者5年總生存率低于其正常水平者（43.6%vs.68.4%）。

2.4.2 血清CA199的水平與生存預后的關系 應用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗分析，結果表明血清CA199水平升高與結直腸癌術后復發轉移出現較早顯著相關（P＜0.001，圖3A），血清CA199水平升高患者5年無病生存率低于其正常水平者（48.9% vs.75.4%）。同時，血清CA199水平升高與結直腸癌術后總生存期縮短顯著相關（P＜0.001，圖3B），血清CA199水平升高患者5年總生存率低于其正常水平者（33.0%vs.67.8%）。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線分析血清CEA水平與患者的無病生存期（A）和總生存期（B）的關系Figure 2 Kaplan-Meier analysis of DFS and OS according to serum CEA level

圖3 Kaplan-Meier生存曲線分析血清CA199水平與患者的無病生存期（A）和總生存期（B）的關系Figure 3 Kaplan-Meier analysis of DFS and OS according to serum CA199 level

2.4.3 血清CEA/CA199的水平與生存預后的關系 應用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗分析，結果表明CEA-CA199-、CEA+CA199-、CEA+CA199+、CEA-CA199+四組患者的5年生存率分別為73.8%、55.2%、34.8%、23.5%（表2）。四組患者分別進行成對檢測，發現術前CEA-CA199+患者的5年生存期明顯低于CEA+CA199-的患者（P=0.012，表3，圖4），術前血清CEA正常而CA199升高患者5年總生存率低于CEA升高而CA199正常的患者（23.5%vs.55.2%，表2）。同時，成對檢測結果表明術前CEA-CA199-患者的預后最好（P均＜0.05，表3，圖4）。

2.4.4 血清CEA、CA199水平與生存預后的關系 應用Cox比例風險回歸模型單因素分析結果顯示，血清CEA水平升高與無病生存期（HR=2.379，95%CI：1.570～3.605，P＜0.001，表4）和總生存期（HR=2.347，95%CI：1.657～3.324，P＜0.001，表5）縮短顯著相關；同時血清CA199水平升高與無病生存期（HR=2.705，95%CI:1.811～4.039，P＜0.001，表4）和總生存期（HR=3.151，95%CI：2.251～4.412，P＜0.001，表5）縮短顯著相關。多因素分析顯示血清CEA水平升高并未使結直腸癌術后復發/死亡風險提高，提示CEA水平不是結直腸癌預后的獨立危險因素（表4，5）。而在調整其他因素后，血清CA199水平升高則是提示結直腸癌術后預后不良的獨立危險因素（HR=2.025， 95%CI:1.331～3.082，P＜0.001，表5），CA199水平升高患者死亡的相對風險是CA199正?；颊叩?.025倍。

表2 血清CEA/CA199各組患者的5年生存率Table 2 Five-year OS for four groups of colorectal cancer patients with different combination statuses of CEA and CA199

表3 成對比較血清CEA/CA199水平與結直腸癌患者總生存期的關系Table 3 Comparison analysis of the relationship between serum CEA/CA199 level and OS in colorectal cancer patients with different combination statuses

?圖4 Kaplan-Meier生存曲線成對比較血清CEA/CA199水平與總生存期的關系Figure 4 Kaplan-Meier analysis for OS according to CEA and CA199 combination status

表4 單因素與多因素分析CEA、CA199與無病生存期的相關性Table 4 Univariate and multivariate analyses of clinicopathologic factors in colorectal cancer patients with respect to DFS

表4 單因素與多因素分析CEA、CA199與無病生存期的相關性（續表4）Table 4 Univariate and multivariate analyses of clinicopathologic factors in colorectal cancer patients with respect to DFS

表5 單因素與多因素分析CEA、CA199與無病生存期的相關性Table 5 Univariate and multivariate analyses of clinicopathologic factors in colorectal cancer patients with respect to OS

3 討論

根據當前NCCN指南，對于結直腸癌術后TNM分期為Ⅲ/Ⅳ期的患者，應常規給予輔助化療，以降低術后復發轉移的風險。對于Ⅱ期結直腸癌患者術后并不常規行輔助化療，但對于Ⅱ期具有高復發風險的結腸癌患者應給予輔助化療，其中會有20%～30%患者獲益［10-11］。有研究表明，隨著聯合化療方案的進步，對于術后隨訪過程中發生不可切除的轉移，給予姑息性化療，中位生存期可達20個月［12-14］。因此，結直腸癌術后對具有高復發風險的患者給予輔助化療，同時在復查隨訪中對這部分患者給予關注，選擇性縮短復查間隔時間，及時發現腫瘤的復發轉移，給予適當的治療，對于降低腫瘤復發轉移的風險、延長生存期具有重要的意義。腫瘤標記物對于協助診斷、指導治療、監測轉移或復發及判斷預后具有一定的參考價值［6-7，15］，就此，本文總結了314例經手術治療的中晚期結直腸癌患者，討論術前血清CEA、CA199與臨床特征及預后的關系，并進一步分別討論CEA-CA199-，CEA+ CA199-，CEA+CA199+，CEA-CA199+與預后的關系，有助于辨別術后具有高復發轉移風險的患者，并給予相應的輔助化療及加強隨訪。

CEA屬于免疫球蛋白超家族成員，最初發現于結腸癌組織中［16］，是結直腸癌最常用的腫瘤標志物之一［17］。CEA被廣泛用于協助腫瘤的診斷及評估預后，特別是用于術后監測腫瘤的復發轉移［18-22］。許多研究表明，相比于血清CEA正常的患者，血清CEA升高患者的預后更差［18-22］。本研究發現血清CEA水平在結直腸癌不同年齡組、TNM分期、有無脈管癌栓、淋巴結有無轉移、腫瘤復發與否、存活與否中表達有顯著差異。Kaplan-Meier生存分析顯示，與血清CEA正?；颊呦啾?，血清CEA升高患者的無病生存期和總生存期明顯縮短。遺憾的是多因素分析中并未證實術前血清CEA水平升高是結直腸癌預后不良的獨立危險因素。

CA199是糖抗原的一種，作為腫瘤標記物首次在胰腺癌患者血清中被檢測出來［23］。大量研究表明，CA199在胰腺癌、胃癌、結直腸癌等消化道腫瘤中可明顯升高［15，24－25］。本研究發現直腸癌患者血清CA199水平與性別、TNM分期、有無脈管癌栓、淋巴結有無轉移、腫瘤復發與否、生存與否有顯著相關。Kaplan-Meier生存分析顯示，與血清CA199正?；颊呦啾?，血清CA199升高患者的無病生存期和總生存期明顯縮短，多因素分析進一步證實了術前血清CA199水平與結直腸癌術后的死亡率密切相關，是提示結直腸癌術后預后不良的獨立危險因素。

目前有大量研究證實，與單個腫瘤標記物相比，腫瘤標記物聯合檢測在評估腫瘤預后中意義更大［26-29］。本研究中按照CEA-CA199-、CEA+CA199-、CEA+CA199+、CEA-CA199+將入組患者進一步分為4組，分別討論各組與預后的關系。結果表明，與其他3組相比術前CEA-CA199-患者的預后最好。同時發現，術前血清CEA正常而CA199升高（CEACA199+）患者5年總生存率低于CEA升高而CA199正常（CEA+CA199-）的患者，二者具有顯著的統計學差異（P=0.012）。這表明對于術前血清CEA水平正常的患者，當CA199升高時，其預后不良的風險亦明顯升高，對這部分患者應酌情考慮給予輔助化療。

本研究表明聯合檢測CEA/CA199對中晚期結直腸癌患者的預后和指導治療有重要的意義。本研究具有一定的局限性，首先，本研究為單中心回顧性研究。其次，本研究入組患者為中晚期患者，術前必須同時檢測血清CEA和CA199水平，將Ⅰ期患者以及未同時檢測CEA、CA199水平的患者排除在外，可能產生選擇偏倚，從而影響研究結果。

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（2015-07-16收稿）

（2015-08-05修回）

（編輯：周曉穎）

陳蕾 專業方向為胃腸腫瘤微創外科。

E-mail：15210590853@126.com

2015首都國際癌癥論壇會議通知

由首都醫科大學、中國抗癌協會主辦，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院、首都醫科大學腫瘤醫學院、首都醫科大學腫瘤學系承辦，《中國腫瘤臨床》協辦的第五屆首都國際癌癥論壇將于2015年10月16日～17日在北京召開。

首都國際癌癥論壇已于2011年3月納入中國抗癌協會常規會議，每兩年舉辦一次。歷經四屆的成功舉辦，該論壇已成為我國腫瘤學界的高水平、品牌學術論壇，代表中國腫瘤學最新發展前沿和最新進展，已有近三千名來自美國、英國、巴西、法國、中國香港等不同國家和地區的國內外知名專家、學者與會交流。論壇在業內和社會產生了重大的影響。

本屆大會期間將舉辦第六屆腫瘤學院士論壇和專題論壇等學術交流；國內外腫瘤界知名專家學者將就腫瘤的基礎研究、轉化研究、腫瘤免疫、預防、診斷、治療等問題進行高水平的學術演講，介紹當前國內外腫瘤診治的最前沿、最有價值的學術研究，腫瘤防治的新觀念、新進展和新資訊，為國內外腫瘤學專家、學者搭建一個防治腫瘤的交流平臺。本屆大會中國抗癌協會還將評選中青年學者優秀學術論文，投稿論文經評選采取壁報交流方式進行大會交流。大會將表彰獎勵優秀論文獲獎者，并推薦論文在《中國腫瘤臨床》上優先發表，歡迎國內外專家學者踴躍投稿。

歡迎各位中外專家、學者參加2015首都國際癌癥論壇，為推動我國腫瘤防治事業的發展、人類的健康與文明做出貢獻。（詳情請見http://www.caca.org.cn/system/2015/08/07/011232512.shtml）

——本刊編輯部

Prognostic value of preoperative CA199 in advanced colorectal cancer patients with normal carcinoembryonic antigen level

Lei CHEN,Beihai JIANG,Jiabo DI,Chenghai ZHANG,Zaozao WANG,Nan ZHANG,Jiadi XING,Ming CUI,Hong YANG, Zhendan YAO,Xiangqian SU

Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education),Department of Minimally Invasive Gastrointestinal Surgery,Peking University Cancer Hospital&Institute,Beijing 100142,China.
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(Nos.81272766 and 81450028),the National High Technology Research and Development Program of China(863 Program,No.2014AA020603),Clinical Characteristics and Application Research of Capital(Beijing Municipal Science&Technology Commission,No.Z121107001012130),Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support(No.XM201309),Peking University(PKU)985 Special Funding for Collaborative Research with PKU Hospitals,and Seeding Grant for Medicine and Life Sciences of Peking University(No.2014-MB-04).

Objective:To investigate whether increased levels of preoperative carcinoembryonic antigen(CEA)and CA199 were associated with the mortality of patients with advanced colorectal cancer and to determine whether CA199 can be used to discriminate patients with normal preoperative CEAlevel from good to poor prognosis.Methods:Atotal of 314 patients with advanced colorectal cancer cases who underwent primary tumor resection were collected from 2014 to 2016 at Peking University Cancer Hospital and Institute.Preoperative CEA and CA199 serum levels were examined using electrochemiluminescence immunoassay.The association of CEA and CA199 with clinicopathologic features and their possible prognostic values were analyzed.Results:In the tested patients,5.4%of whom had increased CA199 level but not up-regulated CEA level,whereas 28.3%only had increased CEA level,and 21.3%had both CEA and CA199 levels increased.Kaplan-Meier survival curves indicated that patients with elevated preoperative CEAlevel had worse disease-free survival(DFS) and overall survival(OS)than those with normal CEA(P＜0.001 and P＜0.001,respectively).Meanwhile,patients with elevated CA199 levelhad worse DFS and OS than those with normal CA199(P＜0.001 and P＜0.001,respectively).Preoperative CA199 level could be used in discriminating patients with normal CEAfrom good to poor prognosis(P=0.012).Multivariate analysis revealed that elevated CA199 level was an independent prognostic factor for OS in patients with advanced colorectal cancer(HR=2.025,95%CI=1.331-3.082,P=0.001). Conclusion:Combined detection of preoperative CEAand CA199 can be used in evaluating the prognosis of patients with advanced colorectal cancer.Preoperative serum CA199 level can be used in evaluating the prognosis of patients with colorectal cancer without an increase in CEAlevel.Patients with increased CA199 level had worse 5-year survival than those with increased CEAlevel.

CEA,CA199,colorectal cancer,prognosis,overall survival,disease-free survival

10.3969/j.issn.1000-8179.20150777

北京大學腫瘤醫院胃腸腫瘤微創外科，北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室（北京市100142）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81272766，81450028）、國家高技術研究發展計劃（863）資助項目（編號：2014AA020603）、首都臨床特色應用研究（編號：Z121107001012130）、北京市醫院管理局臨床醫學發展專項經費資助（編號：XM201309）、北京大學“985工程”三期臨床醫院合作專項和北京大學醫學部醫學交叉學科種子基金項目（編號：2014-MB-04）資助

蘇向前 suxiangqian@bjmu.edu.cn