非小細胞肺癌疫苗的研究進展

石岳泉 綜述 魏敏杰 審校

·綜 述·

非小細胞肺癌疫苗的研究進展

石岳泉①綜述 魏敏杰②審校

相比手術、放化療等常規治療手段和近年來熱門的基因靶向療法，免疫治療，特別是肺癌疫苗療法具有不良反應少、治療成本低的優點。隨著對免疫系統和腫瘤抗原表達情況的進一步了解，多種非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）疫苗的Ⅲ期臨床試驗正在逐漸開展。本文將對NSCLC中最具臨床應用潛力疫苗的發展情況及相關臨床試驗的進展進行綜述。

肺腫瘤 疫苗 臨床試驗

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，死亡率居惡性腫瘤之首。化學治療是晚期非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）的標準治療方式之一，但傳統細胞毒性藥物的療效已經很難再有提高。近年來快速發展的靶向藥物使NSCLC的診斷和治療發生了重大變革，但其費用高昂卻一直阻礙著多數患者受益。免疫治療成為肺癌治療的后起之秀，給患者的長期生存帶來了希望。肺癌疫苗治療作為免疫治療的重要組成部分，取得了巨大的進展。目前已發展出多種腫瘤疫苗，包括抗原特異性的腫瘤疫苗、腫瘤細胞疫苗和治療性癌癥疫苗等［1］。現將近年來具有臨床應用潛力的NSCLC疫苗的研究進展進行綜述。

1 L-BLP25

腫瘤相關黏附素1（cancer-associated mucins 1，MUC1）是Mucin家族的成員之一，與上皮保護黏膜形成有著緊密的聯系，同時在細胞信號轉導中發揮重要作用。該蛋白的過度表達、異常細胞定位和糖基化修飾的改變與腫瘤的發生相關。另外，MUC1還能掩蓋腫瘤細胞的抗原，參與免疫逃逸。有研究［2］發現60%的肺癌患者表達MUC1。因此，MUC1可作為肺癌的靶抗原進行疫苗治療。

L-BLP25（biomiraliposomalpeptide 25，又稱Stimu?vax）是作用于MUC1暴露于細胞外核心肽段的靶向疫苗。它是一段脂質包裹的MUC1蛋白質來源的25個氨基酸長的肽段和可以促進APC攝取的脂質體呈遞系統及具有增強免疫刺激功能的單磷酰脂質A組成的脂質體疫苗［3］，可激活T細胞使機體產生細胞免疫應答。有一項實驗［4］在人類MUC1轉基因肺癌模型中研究放射治療和化療是否影響L-BLP25的免疫應答和抗腫瘤作用效果，結果發現順鉑聯合L-BLP25和L-BLP25單藥組小鼠均發生了明顯的免疫應答，且放療和化療均不影響L-BLP25的抗腫瘤作用效果。這一結果提示L-BLP25可能作為一種抗腫瘤或增強放化療效果的免疫藥物。

Palmer等［5］最先在晚期NSCLC患者中開展了Ⅰ期臨床試驗以評價不同劑量BLP-25的安全性和免疫原性。該研究共入組17例患者，其中12例完成了既定的疫苗接種，除2例患者發生3級淋巴細胞減少之外，其他患者無明顯不良反應。另外，12例進行免疫原性檢測的患者中，5例發生了T細胞反應，4例病情穩定。低劑量組和高劑量組患者的中位OS分別為5.4個月和14.6個月。以上結果說明BLP-25的耐受性較好，且能誘導機體發生細胞免疫反應。

基于以上研究數據，Butts等［6］在晚期NSCLC患者中開展了一項旨在評估L-BLP25安全性的隨機ⅡB期臨床試驗。該研究比較了一線化療后疾病穩定或緩解患者采用L-BLP25+最佳支持治療（best sup?portive care，BSC）與單純接受BSC的療效，結果顯示相對于接受BSC的患者而言，接受L-BLP25+BSC的患者中位OS延長了4.4個月，且未觀察到明顯的不良反應，患者生存質量得到顯著提高，這種生存獲益在ⅢB期患者中更為明顯。此后該研究小組對該項研究結果進行了更新［7］，結果顯示接受L-BLP25+BSC者較單純接受BSC的患者中位OS延長了4.2個月（17.2個月vs.13.0個月），3年生存率提高了14%（31%vs.17%），這種生存獲益也是在ⅢB期患者中更為明顯。總體而言，L-BLP25+BSC不良反應小，可以改善患者生存質量，延長患者生存。

一項旨在評估L-BLP25作為維持治療是否能夠提高Ⅲ期不可手術切除NSCLC患者生存的Ⅲ期隨機雙盲臨床試驗（START）［8］結果顯示，接受L-BLP25治療組患者的中位生存雖長于安慰劑組（25.6個月vs. 22.3個月），但差異無統計學意義（P=0.123）。然而在亞組分析中發現，在之前接受過同步放化療的患者中，相比于安慰劑，L-BLP25能夠顯著提高患者中位生存（30.8個月vs.20.6個月，P=0.016）。該試驗研究者認為即使在總體患者中L-BLP25治療未顯著提高生存率，但L-BLP25對接受過同步放化療患者的治療效果仍較為顯著。另一項與START相似（INSPIRE）著眼于在亞洲NSCLC患者中評價L-BLP25的抗腫瘤作用效果的Ⅲ期臨床試驗也正在進行之中［9］。另外，一項評價L-BLP25聯用貝伐珠單抗對未手術而接受過放化療后的Ⅲ期NSCLC患者作用效果的臨床試驗（NCT00828009）也正在招募患者，期待該研究結果的發表。

2 MAGE-A3

惡性黑色素瘤A3（MAGE-A3）抗原在除睪丸細胞之外的人類正常細胞中不表達而在多種腫瘤細胞表面表達，且在35%～55%的NSCLC患者中有表達。有研究顯示［10］，MAGE-A3表達率與NSCLC的發生發展相關，NSCLCⅠ期患者中MAGE-A3的表達率為29.5%，Ⅱ期患者中表達率則上升至49.5%。也有研究［11］顯示MAGE-A3與肺腺癌的不良預后相關，可作為肺腺癌預后的預測分子。Atanackovic等［12］采用重組MAGE-3蛋白免疫NSCLC患者，成功誘導產生CD4+和CD8+T淋巴細胞并檢測到相應抗體，預示著此疫苗有良好的應用前景。

在一項隨機雙盲安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗中［13］，重組MAGE-3輔助治療腫瘤完全切除的MAGE表達陽性的ⅠB/Ⅱ期NSCLC患者，結果顯示與安慰劑組相比，MAGE-3組無疾病區間（DFI）、無疾病生存期（DFS）和總體生存（OS）的HR分別為0.75（95%CI，0.46～1.23；P=0.254）、0.76（95%CI，0.48～1.21；P=0.248）和0.81（95%CI，0.47～1.40；P=0.454）。為驗證上述Ⅱ期試驗的結果，Vansteenkiste等［14］又開展了一項隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗（MAGRIT；NCT00480025），該研究招募ⅠB、Ⅱ或ⅢA期MAGE-A3陽性NSCLC患者以評價MAGE-A3的治療效果。篩查的13 849例患者中，4 210例MAGE-A3陽性，MAGE-A3陽性患者中2 272例患者接受了隨機化的治療。結果發現，全組受試者中，52%的患者接受了輔助化療，疫苗治療組和安慰劑組患者的DFS分別為60.5個月和57.9個月（HR=1.04，95%CI：0.891～1.177；P=0.737 9）。在未接受輔助化療的患者中，疫苗治療組和安慰劑組患者的DFS分別為58個月和56.9個月（HR=0.970，95%CI：0.797～1.179；P=0.7572）。但該項研究結果并未顯示MAGE-A3的使用能夠延長患者的DFS，且未發現能夠預測MAGE-A3疫苗治療效果的標志分子。因此，MAGE-A3的臨床應用價值和前景仍需后續研究。

3 TG4010

TG4010（Transgene，SA）是一種重組的病毒疫苗，載體是修改后的Ankara病毒，攜帶MUC1和IL2的cDNA，能誘導T細胞活化。外源性注射IL-2是一個強烈的免疫佐劑，可以逆轉腫瘤相關的MUC1黏液素導致的T細胞抑制［15］。鑒于一些惡性腫瘤過度表達MUC1，由此在多種實體瘤中開展了TG4010的Ⅰ期臨床試驗［2］。該研究納入了ECOG評分0～2，組織結構上MUC1表達率＞50%等符合入組標準的患者。結果發現TG4010的不良反應大多較溫和，如注射處疼痛、流感樣癥狀、眩暈、焦躁等。接受TG4010治療的3例NSCLC患者中，1例患者腫瘤明顯縮小。

隨后Ramlau等［16］開展了一項多中心隨機Ⅱ期臨床試驗，旨在評價TG4010聯合或序貫使用鉑類藥物（順鉑/長春瑞濱）一線化療在晚期NSCLC患者中的療效。結果顯示44例TG4010聯合化療用藥組患者的客觀反應率是29.5%，PFS為4.8個月，中位生存為12.7個月。在一項多中心、單臂評估TG4010聯合一線化療治療晚期NSCLC的ⅡB期隨機臨床試驗［17］中，148例未經治療的MUC1表達陽性患者接受6個周期GP方案化療，聯合（n=74）或不聯合TG4010（n=74）治療。結果顯示，TG4010治療組和單純化療組的6個月PFS分別為43.2%和35.1%。TG4010治療組有效率高于單純化療組（43%vs.27%，P=0.03）。亞組分析顯示，正常水平的NK細胞激活的患者6個月PFS可達58%，OS可達18個月。研究者認為升高的NK細胞活性可能對樹突狀細胞和效應T細胞的免疫作用有抑制效果，這也解釋了該試驗中出現的體內毒性升高和生存率降低的患者伴有活化的NK細胞數量增加的現象。這項臨床研究表明，TG4010雖能提高晚期NSCLC的化療效果，但效果并不特別顯著，因此需繼續研究，爭取發揮疫苗的最大治療作用。

4 NY-ESO-1疫苗

NY-ESO-1（New York esophageal squamous cell carcinoma-1）是一種腫瘤特異性抗原，屬癌-睪丸抗原（cancer-testis antigen，CTA）家族成員，在肺癌、黑色素瘤等多種腫瘤高表達，能同時引起機體體液免疫和細胞免疫，被認為是目前免疫原性最強的腫瘤抗原之一［18］。NY-ESO-1f多肽屬抗原特異性腫瘤疫苗，目前已結束Ⅰ期臨床試驗［19］，10例入組腫瘤患者均對疫苗耐受良好，2例肺癌患者及1例食管癌患者病情穩定。其中9例患者體內誘導出針對疫苗的CD4+和CD8+的免疫反應，說明NY-ESO-1f多肽包含多個能被CD4+和CD8+特異識別的抗原位點，具有一定的臨床應用前景。

目前，在晚期或復發肺癌患者中評價NY-ESO-1疫苗聯合或不聯合雷帕霉素療效的Ⅰ期臨床試驗正在進行（NCT01522820）。另外利用T細胞基因工程識別NY-ESO-1，并同時給予患者DC細胞+NYESO-1抗原作為疫苗治療的Ⅱ期臨床試驗也正在招募患者，這些研究結果值得期待。

5 治療性癌癥疫苗（Belagenpumatucel-L）

轉化生長因子-β（TGF-β）會導致機體免疫功能的抑制。TGF-β2是TGF-β家族具有免疫抑制作用的一個同工型蛋白，對自然殺傷細胞、活化殺傷細胞和樹突狀細胞有殺傷作用。與MAGE-A3相似，TGF-β2的表達與NSCLC患者預后較差相關［20］。Be?lagenpumatucel-L由異源基因修飾得到，是由4個肺癌細胞系（H460、H520、SKLU-1和RH2）培育出的同種異系的細胞疫苗，能夠促進局部免疫應答，抑制TGF-β2的活性，增強抗腫瘤作用效果。

一項已經完成的隨機雙盲Ⅱ期臨床試驗研究了Belagenpumatucel-L的安全性和有效性［21］。該試驗共入組75例Ⅱ期（2例），ⅢA期（12例），ⅢB期（15例）和Ⅳ期（46例）NSCLC患者，并隨機分成3個劑量組注射疫苗：1.25×107、2.5×107和5.0×107數量單位的細胞。結果顯示，61例晚期患者中，部分緩解率（PR）達到15%。該疫苗治療的生存率與接種疫苗的細胞數相關，接受＞2.5×107數量單位細胞患者的1年和2年生存率分別達到68%和52%，而接受1.25×107數量單位細胞的患者1年和2年生存率分別為39%和20%。所有患者的中位生存期為14.5個月，5年生存率為20%，且未觀察到明顯的不良反應。盡管研究結果令人興奮，但這些結果還需在Ⅲ期臨床試驗中進行驗證。

隨后開展了一項在一線化療后無進展的NSCLC患者中評價Belagenpumatucel-L療效的隨機雙盲Ⅲ期臨床試驗（STOP：NCT00676507）［22］，該研究共入組532例患者，其中ⅢA期患者42例，ⅢB/Ⅳ期患者490例。該項試驗結果顯示，接受疫苗治療患者的中位生存期比對照組患者長2.5個月（20.3個月vs.17.8個月），但差異無統計學意義（P=0.594）。而在亞組分析中，與對照組相比，經過小于12周化療的患者接受Belagenpumatucel-L后總體生存率得到提升，并伴隨有7.3個月（20.7個月vs.13.4個月，HR=0.75，P=0.083）中位生存期的延長；而經過放療的患者接受Bela?genpumatucel-L治療后顯示出29.8個月（40.1個月vs. 10.3個月，HR=0.45；P=0.014）中位生存期的延長。盡管STOP試驗未達到其預先設定的終點，但在一線化療后12周內接受Belagenpumatucel-L治療，患者生存能夠得到提高，雖然尚未達到統計學意義，但該結果仍為未來的疫苗治療提供了希望。

6 EGF疫苗

表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）是一種潛在的腫瘤抗原，能夠誘導抗體反應。一種由酵母來源的重組人EGF蛋白和大腸桿菌來源的P64K腦膜炎奈瑟球菌蛋白組成的EGR疫苗可以誘導機體產生抗EGF的中和抗體，最終阻斷EGF受體的磷酸化［23］。在一項評價重組EGF蛋白耦合腦膜炎奈瑟菌P64K蛋白疫苗對一線化療失敗晚期NSCLC患者療效的Ⅱ期隨機臨床試驗中，45%接種疫苗的患者產生了強烈的抗EGF抗體反應，與對照組相比，疫苗組患者OS得到顯著提高（8.5個月vs.4.3個月）。另一項納入43例晚期NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗［24］中，通過測定抗EGF抗體滴度及血清EGF水平間接反映接種疫苗后免疫反應的強弱。結果發現，EGF疫苗毒性低，38例患者被檢測出抗EGF抗體，其中15例患者達到抗體反應佳（good antibody response，GAR）的標準。相比抗體反應差的患者，GAR患者的中位生存期有了明顯提升（11.87個月vs.7.07個月；P=0.009 5）。在疫苗組，血清EGF最低濃度低于168 pg/mL的患者，中位生存期也有明顯提高（11.3個月vs.5個月；P=0.002 2）。隨后納入80例晚期NSCLC患者的隨機Ⅱ期臨床試驗［25］結果顯示，69例患者被檢測出抗EGF抗體，其中51.4%患者達到GAR的標準。GAR患者的中位生存時間長于抗體反應差及對照組患者（11.7個月vs.3.6個月vs.5.33個月）。在疫苗組，血清EGF最低濃度低于168 pg/mL的患者，中位生存期也得到提高（13個月vs.5.6個月）。疫苗組和對照組1年生存率分別為67%和33%。由此可見，EGF抗體產生和血清EGF水平下降與患者生存呈正相關，疫苗刺激產生抗體反應能力與療效相關。一項治療方案與Ⅱ期臨床試驗相似的Ⅲ期臨床試驗［26］也正在進行中，我們期待該研究數據的公布。

7 GM.CD40L疫苗

GM.CD40L旁鄰細胞（bystander cell）具有募集樹突狀細胞和刺激機體產生T細胞免疫應答的能力，已證實在體外即有抗腫瘤作用［27］。一項開放、非隨機，劑量爬坡Ⅰ期臨床試驗［28］中，患者接受自體腫瘤細胞和GM.CD40L旁鄰細胞組成的疫苗治療。結果發現該疫苗安全性好，21例轉移性手術治療后接受疫苗治療的患者中，盡管無一例患者出現腫瘤縮小，但多數患者為疾病穩定。一項Ⅱ期臨床試驗將GM.CD40L與環磷酰胺和全反式維甲酸結合治療24例NSCLC患者［29］，在接受至少3次疫苗治療后，10例患者（42%）病情穩定。中位PFS為1.7個月，中位OS為7.9個月。1年生存率為33%，3年生存率為8%。該項試驗的研究者認為即使將表達CD40L的旁鄰細胞和自體腫瘤細胞聯合起來作為疫苗具有較好的安全性，受試者對疫苗也產生了免疫應答，但該項試驗未能達到預先設定的終點，提示疫苗的免疫原性仍很難縮小腫瘤。CCL21是一個較強的趨化因子，在鼠的肺腺癌模型中能夠募集CD4+和CD8+T細胞到腫瘤周圍，同時能夠增加干擾素、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、IL-12，降低免疫抑制分子PGE-2和TGF-β的表達［30］。目前一項在Ⅳ期NSCLC患者評估GM.CD40L聯合CCL21的隨機臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗（NCT01433172）正在進行中。

8 結語

肺癌疫苗可特異性啟動機體免疫系統識別腫瘤，增加抗腫瘤淋巴細胞，將免疫抑制環境轉化為免疫刺激環境。腫瘤疫苗注射入腫瘤患者體內后，誘發出潛在的CD4+或CD8+效應T細胞，清除腫瘤細胞。同時，腫瘤疫苗是腫瘤特異性的，可避免宿主細胞被特異性效應T細胞攻擊。然而由于腫瘤細胞存在復雜的免疫逃逸和免疫耐受機制，NSCLC疫苗的治療效果在多數Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中未能達到較為理想的狀態。目前手術、化療、放療及靶向治療為主的綜合治療仍是NSCLC的主要治療模式。但在手術及放化療后給予疫苗治療可在一定程度上殺死殘存的腫瘤細胞，提高治療效率。盡管目前一些肺癌疫苗的療效仍有待確認，但隨著研究的快速發展，將來其必將在NSCLC綜合治療中發揮重要作用。

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（2015-06-23收稿）

（2015-07-13修回）

（編輯：楊紅欣）

Research progress of vaccine therapy in non-small cell lung cancer

Yuequan SHI1,Minjie WEI21Seven-Year System Class,China Medical University School of Clinical Medicine,Shenyang 110001,China;2China Medical University College of Pharmacy,Shenyang 110001,China.

Immunotherapy,particularly lung cancer vaccine therapy,has advantages of less side effects and low costs over classical therapies of lung cancer,such as surgery,radiotherapy,and chemotherapy,as well as the relatively new molecular targeting therapy. PhaseⅢclinical trial for many kinds of non-small cell lung cancer(NSCLC)vaccines is ongoing based on deeper understanding of immune system and the expression of tumor antigens.This review summarizes the development of NSCLC vaccines.

lung neoplasm,vaccine,clinical trial

10.3969/j.issn.1000-8179.20150676

①中國醫科大學臨床醫學七年制（沈陽市110001）；②中國醫科大學藥學院

魏敏杰 mjwei@hotmail.com

石岳泉 專業方向為惡性腫瘤基礎與臨床研究。

E-mail：1578823237@qq.com