局部晚期下咽癌調強放療劑量分割模式改變對急性放療反應的影響*

蔡博寧 馬林 鞠忠建 曲寶林 徐壽平 劉海霞

·臨床研究與應用·

局部晚期下咽癌調強放療劑量分割模式改變對急性放療反應的影響*

蔡博寧 馬林 鞠忠建 曲寶林 徐壽平 劉海霞

目的：評價改變劑量分割模式的調強放療同步聯合化療治療局部晚期下咽鱗癌的安全性。方法：對解放軍總醫院調強放療（IMRT）聯合含順鉑方案化療的下咽鱗癌患者進行改變分割劑量的研究。以pGTV的處方劑量分為2組：常規劑量組（組1）自2008年8月至2013年2月，為回顧性分析，pGTV處方劑量70 Gy，2.12 Gy/f，共33次，5次/周；試驗劑量組（組2）自2013年2月開始，為前瞻性分析，pGTV處方劑量69 Gy，2.30 Gy/f，共30次，5次/周。比較兩種劑量分割模式對急性不良反應的影響。結果：自2008年8月1日至2014年12月1日共76例符合入組條件的患者完成放療，其中組1含35例，組2含41例。全組患者無3級口干癥，3級皮膚損傷、口腔黏膜炎及吞咽困難的發生率較低，無≥4級不良反應。兩組的急性皮膚損傷、口干癥、口腔黏膜炎、吞咽困難比較差異無統計學意義（P＞0.05）。IMRT技術差異對急性不良反應無明顯影響。誘導化療（ICT）為急性口干癥的獨立性影響因子（P=0.002）。結論：初步結果顯示，69 Gy/30 f劑量分割模式IMRT在下咽癌安全有效，遠期不良反應及療效仍需進一步觀察。

放射治療 下咽 鱗癌

局部晚期下咽癌由于發病部位解剖位置的特殊性，多行放化療為主的保守性治療，避免損傷較大的根治性手術，在保證療效的同時保留了喉咽的吞咽、發音等功能［1］。同期放化療（concurrent chemoradio?therapy，CCRT）相對單獨化療更有利于控制局部腫瘤，減少遠處轉移發生以延長生存期，成為目前下咽癌非手術治療的主要模式［2-3］。下咽癌對放療敏感，存在劑量效應關系［4］，局部復發仍為主要失敗原因，放療靶區獲得足夠的劑量是保喉治療成功的關鍵［5］。調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）可以使放射劑量精確地集中于腫瘤靶區，同時有效地保護周圍正常組織，并取得靶區劑量的優化，已成為下咽癌放療的首選［6］。IMRT可以同步推高大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）的劑量，相較常規放療顯著縮短治療療程，并保證了生物效應劑量（biological effective dose，BED），進而保證放療療效。GTV分次劑量＜2.2 Gy時，患者基本能夠耐受IMRT的不良反應［7］，這為改變下咽癌放療分割模式提供了研究空間。但是需要選擇合適的模式，在保證療效的同時避免過高的劑量引起嚴重的不良反應［8］。本研究通過分析解放軍總醫院IMRT聯合含順鉑方案化療的局部晚期下咽癌患者，在保證較高BED前提下，對其進行改變放療分割模式的研究，現將急性放療反應的結果報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本臨床試驗自2013年2月開始入組患者。2013年2月前于本中心放療的患者均采用常規分割劑量，自2008年8月1日至2013年2月共35例患者與試驗入組條件相符，納入常規劑量組（組1）。自2013年2月開始采用組2的劑量進行前瞻性研究，至2014年12月1日，組2共入組41例。兩組患者臨床特征特征見表1。

1.2 方法

1.2.1 研究設計 本研究為單中心非隨機化前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究，經中國人民解放軍總醫院倫理委員會審核通過，并在中國臨床試驗中心注冊，研究編號：ChiCTR-ONRC-14004240。

1.2.2 入組標準 1）年齡≤75歲；2）經組織學或細胞學病理診斷為鱗癌；3）按UICC2010分期標準分期為Ⅲ～ⅣA期，或者拒絕手術的Ⅱ期患者；4）治療前血常規、肝腎功能正常；5）無嚴重內科合并癥如高血壓、糖尿病等；6）行食管造影或內窺鏡檢查除外第二原發腫瘤；7）無其他第二原發腫瘤；8）ECOG PS評分：0～1分；9）均簽署放療知情同意書；10）所有患者均行IMRT；11）患者均行CCRT，方案均含有順鉑。

1.2.3 分組設計 以pGTV的處方劑量分為2組。常規劑量組（組1）：pGTV處方劑量70 Gy，2.12 Gy/f，共放療33次，5次/周。試驗劑量組（組2）：pGTV處方劑量69 Gy，2.30 Gy/f，共放療30次，5次/周。以腫瘤α/β為10 Gy計算，兩組pGTV BED分別為84.70 Gy和84.87 Gy。

表1 兩組局部晚期下咽癌患者臨床特征Table 1 Clinical characteristic of the patients

1.2.4 放射治療 患者經CT模擬定位和靜脈增強掃描，CT圖像經DICOM傳輸至Phlipps Pinnacle 8.0m進行靶區及OARs勾畫。將CT或MRI可見的原發腫瘤定義為GTVnx，可見的轉移淋巴結定義為GTVnd。GTVnx外擴5 mm命名為pGTVnx，GTVnd外擴3 mm命名為pGTVnd。CTV1為高危臨床靶區，包括GTVnx、GTVnd、全喉、下咽、Ⅱ區及Ⅲ區淋巴引流區域；如Ⅱ區有轉移淋巴結，則包括咽后、ⅠB及VA區域；侵犯聲門下時，包括食管入口。CTV2為預防照射區，包括Ⅳ區淋巴引流區域。若患者雙側淋巴結轉移，則將CTV1改名為CTV，包括GTVnx、GTVnd、全喉、下咽、Ⅱ區～VA區淋巴引流區域。CTV1、CTV2分別外擴3 mm形成PTV1及PTV2，與皮膚保持至少2 mm距離。OARs勾畫左右側腮腺、口腔、脊髓、食管-氣管（范圍為環狀軟骨至PTV2下方1.5 cm）。

常規劑量組（組1）：pGTVnx、pGTVnd：70 Gy/33 f，PTV1 60 Gy/33 f，PTV2 54 Gy/33 f；試驗劑量組（組2）：pGTVnx、pGTVnd 69 Gy/30 f，PTV1 60 Gy/30 f，PTV2 54 Gy/30 f。

危及器官限制劑量：單個腮腺平均劑量Dmean＜28 Gy，口腔V40＜30%，脊髓最大劑量Dmax＜45 Gy，食管-氣管V40＜30%。

本研究病例分別行3種方式的調強放療：螺旋斷層放療（helical tomotherapy，HT）27例，容積旋轉調強放療（Varian）（RapidArc，RA）38例，步進式調強放療（step-and-shoot intensity modulated radiation therapy，SaS-IMRT）11例（表1）。

1.2.5 化學治療 患者直接行CCRT或者CCRT前行誘導化療（induction chemotherapy，ICT）2～3個周期。放療期間聯合同步化療1～3個周期。所有化療方案均含順鉑，每3周重復為1個周期。CCRT 15例，ICT+ CCRT 61例，方案為“多西他賽+順鉑”（TP）或者順鉑單藥。CCRT基礎上聯合EGFRI治療31例，其中西妥昔單抗（Cetuximab）5例：組1中4例，組2中1例；尼妥珠單抗（Nimotuzumab）28例：組1中12例，組2中16例。1.2.6 評價方法 放療期間每周對患者進行觀察，行血常規檢測，采用RTOG/EORTC標準評價急性放療反應，評價至放療結束后3個月內。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。兩組結果計數資料以例數、百分比進行描述，差異使用χ2檢驗；計量資料以中位數、均值和標準差進行描述。兩組等級資料差異行Mann-Whitney U檢驗，多組等級資料差異行Kruskal-Wallis秩和檢驗。對P＜0.15的因素進行

Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療完成情況

所有患者均按設計完成放療。急性皮膚損傷、口干癥、口腔黏膜炎、吞咽困難等指標以1～2級為主，均未觀察到4級放射性損傷（G4），兩組間差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。對T分期、N分期、臨床分期、放療技術、化療模式、是否應用EGFRI與急性反應進行相關的單因素分析見表3。

2.2 口干癥

全組患者無3級口干癥發生。組1以1級反應為主，為68.6%（24/35）；組2以2級反應為主，為56.1%（23/41）。兩組間差異無統計學意義（P=0.095）。

單因素分析提示ICT增加了口干癥的嚴重程度（P=0.018）。進一步對T分期及是否行ICT等因素行Logistic多因素分析，結果顯示ICT為口干癥的獨立性影響因子（χ2=12.207，P=0.002）。組1中42.9%（15/ 35）患者接受ICT，而在組2中則全部接受ICT。

2.3 口腔黏膜炎

3例患者發生3級反應：組1中2例，臨床分期為T4N1M0及T2N1M0，口腔V40分別為22.5%和16.8%，均聯合同步西妥昔單抗治療。組2中1例，臨床分期為T4aN2cM0，口腔V40為6%，聯合尼妥珠單抗治療。單純CCRT的2級反應發病率為37.2%（16/43），CCRT聯合EGFRI者為54.5%（18/33）。全組患者單因素分析顯示N分期、應用EGFRI與口腔黏膜炎嚴重程度相關，但Logistic分析結果未顯示兩者與口腔黏膜炎嚴重程度相關（χ2=16.334，P=0.332；χ2=5.436，P=0.142）。

表2 兩組局部晚期下咽癌患者急性不良反應比較 例（%）Table 2 Acute toxicities n（%）

表3 兩組局部晚期下咽癌患者急性不良反應單因素分析結果 （P）Table 3 Univariate analysis of acute toxicities（P）

2.4 急性喉部損傷

組1放療期間及結束時無4級不良反應發生。組2中0級4例，1級28例，2級7例，3級1例，4級1例。3～4級反應均發生于T3N2bN0患者。發生4級反應的患者為放療29次后因呼吸困難行氣管切開。1例臨床分期T4aN2cM0患者，放療結束時發生2級反應，放療結束后1個月因喉部腫脹行氣管切開術。

3 討論

對局部晚期下咽癌行根治性的放化療，應用IMRT技術可以在單次照射中給予射野內各靶區不同的劑量強度，使得GTV的劑量分割模式發生改變，在保證BED的前提下，增加GTV單次放療劑量，減少放療次數。但是有研究顯示咽部劑量的增加會增加晚期不良反應，接受劑量≤60 Gy與＞60 Gy放療的患者發生不良反應的概率分別為40%和56%［4］。由于下咽癌根治性放療所需劑量通常需達70 Gy［1］，則選擇合適的分割模式，避免較高劑量的照射增加放療相關不良反應，也是CCRT能否順利進行的關鍵。

頭頸部腫瘤患者CCRT時會明顯加重放射性皮炎、口干癥、口腔黏膜炎以及吞咽困難等放療相關不良反應。臨床研究顯示，對局部晚期下咽癌行常規分割模式的CCRT，普遍出現一定程度的放療不良反應，但也有研究認為均在患者可耐受范圍內［9］。Huang等［9］研究顯示CCRT明顯增加2級口腔黏膜炎和3級吞咽困難的發生概率，甚至出現更嚴重的不良反應。Loimu等［7］研究采用2 Gy/f的分割模式，不良反應主要為1～2級放射性皮炎和口腔黏膜炎，但是24%患者出現了3級口腔黏膜炎，且53%的患者需要口服止痛藥。在一項GTV劑量為2.12 Gy/f的研究中，入組患者在治療期間均出現≥2級的吞咽困難，且48%的患者出現≥2級的黏膜炎［10］。一項包含了34例患者的臨床研究應用2.2 Gy/f的分割模式，CCRT期間未發生3～4級的吞咽困難及口干癥［11］。另一項包含123例患者的研究認為患者可耐受分割劑量2.11～2.2 Gy/f的IMRT［12］。Miah等［8］的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中，比較67.8 Gy/28 f（2.42 Gy/f）與63 Gy/28 f（2.25 Gy/f）兩種劑量分割模式，結果2.42 Gy/f組的3級急性不良反應發生率更高，兩組的3級吞咽困難發生率分別為87.1%和58.6%。其總結5年的遠期不良反應［13］，2.42 Gy/f組發生3級及4級晚期食管損傷各1例，而2.25 Gy/f組中僅有1例出現3級反應。研究者認為不良反應可接受，2.42 Gy/f組的5年局部控制率、局部無進展生存、OS和保喉率均高于2.25 Gy/f組，分別為75.0%、62.6%、67.6%和71.4%。。

本研究組前期報道了30例局部晚期下咽癌行HT聯合同步化療和（或）EGFRI的結果［14］，顯示47%患者產生了3～4級急性放射反應，但大部分為全身治療導致的骨髓抑制，而放療相關的3級咽、食管反應和口腔黏膜反應發病率較低，分別為3例和1例。本研究采取了2.12 Gy/f與2.30 Gy/f兩種劑量分割模式，結果顯示采用2.30 Gy/f高分割劑量未增加急性不良反應，3級吞咽困難出現概率甚至低于2.12 Gy/f組（3例vs.6例，7.3%vs.17.1%，P=0.469）。本研究結果顯示，雖然吞咽困難是下咽癌行CCRT常見且比較嚴重的不良反應，但是與患者的臨床特點以及治療方法及模式并無明顯相關性。加速超分割放療是另一種改變劑量分割模式的方法，RTOG 0129研究顯示72 Gy/42 f加速超分割模式與70 Gy/35 f常規分割放療比較在療效及不良反應方面差異無統計學意義［15］。但是加速超分割增加了放療次數，同時并未顯示臨床收益，效率不及減少放療次數縮短療程的大分割放療模式。

Nutting等［6］研究顯示下咽癌IMRT相對于2DCRT減少了≥2級口干癥的發生，分別為38%vs. 74%。劑量學研究顯示，HT、RA、SaS-IMRT在靶區的適形度、均勻性及正常器官的保護方面存在差別，HT相對更優于其他IMRT技術［16］。本研究的結果并未顯示不同IMRT技術會對放療急性不良反應產生影響，所以后續需結合劑量學進一步深入研究。

目前含有順鉑的化療方案應用于下咽癌的CCRT，放療之前2～3個周期的ICT亦成為保喉治療的常見模式［3，6］。研究顯示全身治療對急性放療不良反應有一定影響。Takácsi-Nagy等［17］研究應用TPF方案行2個周期ICT后，再同步3個周期DDP聯合放療；與標準的CCRT相比，ICT不但未顯示臨床優勢，反而增加了2～3級口干癥的發生率。Walsh等［18］研究顯示，放療同步聯合西妥昔單抗≥3級黏膜炎的發病率明顯高于同步DDP化療，分別為25例（74%）和14例（42%）（P=0.014）。本研究顯示，應用IMRT行CCRT，急性不良反應主要為1～2級口干癥；而ICT為口干癥的獨立性影響因素。但是本研究中行ICT患者明顯多于單純CCRT者，ICT對急性口干癥的影響仍需進一步觀察。同時本研究中，43.4%（33/76）的患者同步接受了EGFRI治療，結果顯示急性口腔黏膜炎明顯加重（P=0.036），但是多因素分析未顯示出統計學意義。

綜上所述，IMRT劑量分割模式以及IMRT技術的差異對急性放療不良反應并無明顯影響，69 Gy/30 f，2.30 Gy/f的分割模式相對安全，但是遠期不良反應及療效仍需進一步觀察。

[1] Lefebvre JL,Chevalier D,Luboinski B,et al.Larynx preservationin pyriform sinus cancer:preliminary results of a European Orga?nization for Research and Treatment of Cancer phaseⅢtrial. EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group[J].J Natl Cancer Inst,1996,88(13):890-899.

[2] Paximadis P,Yoo G,Lin HS,et al.Concurrent chemoradiothera?py improves survival in patients with hypopharyngeal cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82(4):1515-1521.

[3] Bar-Ad V,Palmer J,Yang H,et al.Current management of local?ly advanced head and neck cancer:the combination of chemo?therapy with locoregional treatments[J].Semin Oncol,2014,41(6): 798-806.

[4] Machtay M,Moughan J,Farach A,et al.Hypopharyngeal dose is associated with severe late toxicity in locally advanced headand-neck cancer:an RTOG analysis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,84(4):983-989.

[5] Loo SW,Geropantas K,Roques TW.Functional organ preserva?tion in locally advanced laryngeal squamous cell carcinoma:is there a role for induction chemotherapy[J]?Clin Oncol,2013,25 (5):298-307.

[6] Nutting CM,Morden JP,Harrington KJ,et al.Parotid-sparing in?tensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer(PARSPORT):a phase 3 multicentre randomised controlled trial[J].Lancet Oncol,2011,12(2):127-136.

[7] Loimu V,Collan J,Vaalavirta L,et al.Patterns of relapse follow?ing definitive treatment of head and neck squamous cell cancer by intensity modulated radiotherapy and weekly cisplatin[J].Ra?diother Oncol,2011,98(1):34-37.

[8] Miah AB,Bhide SA,Guerrero-Urbano MT,et al.Dose-escalat?ed intensity-modulated radiotherapy is feasible and may im?prove locoregional control and laryngeal preservation in laryngohypopharyngeal cancers[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2012,82 (2):539-547.

[9] Huang WY,Jen YM,Chen CM,et al.Intensity modulated radio?therapy with concurrent chemotherapy for larynx preservation of advanced resectable hypopharyngeal cancer[J].Radiat Oncol, 2010,5(1):1-8.

[10]Lee NY,O'Meara W,Chan K,et al.Concurrent chemotherapy and intensity-modulated radiotherapy for locoregionally ad?vanced laryngeal and hypopharyngeal cancers[J].Int J Radiat On?col Biol Phys,2007,69(2):459-468.

[11]Mazzola R,Ferrera G,Alongi F,et al.Organ sparing and clinical outcome with step-and-shoot IMRT for head and neck cancer: a mono-institutional experience[J].Radiol Med,2015,120(8): 753-758.

[12]Studer G,Peponi E,Kloeck S,et al.Surviving hypopharynx-lar?ynx carcinoma in the era of IMRT[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,77(5):1391-1396.

[13]Gujral DM,Miah AB,Bodla S,et al.Final long-term results of a phaseⅠ/Ⅱstudy of dose-escalated intensity-modulated radio?therapy for locally advanced laryngo-hypopharyngeal cancers[J]. Oral Oncol,2014,50(11):1089-1097.

[14]Yao WR,Du L,Ma L,et al.Therapeutic effect of radical helical tomotherapy combined with concurrent chemotherapy on locally advanced hypopharynx cancer[J].Chin J Clin Oncol,2013,40(3): 164-167.[姚偉榮,杜 鐳,馬 林,等.螺旋斷層根治性放療聯合同步化療治療局部晚期下咽癌療效分析[J].中國腫瘤臨床,2013,40 (3):164-167.]

[15]Nguyen-Tan PF,Zhang Q,Ang KK,et al.Randomized phaseⅢtrial to test accelerated versus standard fractionation in combina?tion with concurrent cisplatin for head and neck carcinomas in the Radiation Therapy Oncology Group 0129 trial:long-term re?port of efficacy and toxicity[J].J Clin Oncol,2014,32(34):3858-3867.

[16]Broggi S,Perna L,Bonsignore F,et al.Static and rotational inten?sity modulated techniques for head-neck cancer radiotherapy:A planning comparison[J].Phys Med,2014,30(8):973-979.

[17]Takácsi-Nagy Z,Hitre E,Remenár é,et al.Docetaxel,cisplatin and 5-fluorouracil induction chemotherapy followed by chemora?diotherapy or chemoradiotherapy alone in stageⅢ-Ⅳunresect?able head and neck cancer[J].Strahlenther Onkol,2015,3.[Epub ahead of print]

[18]Walsh L,Gillham C,Dunne M,et al.Toxicity of cetuximab ver?sus cisplatin concurrent with radiotherapy in locally advanced head and neck squamous cell cancer(LAHNSCC)[J].Radiother Oncol,2011,98(1):38-41.

（2015-07-01收稿）

（2015-07-16修回）

（編輯：邢穎）

Effect of hypofractionated intensity-modulated radiation therapy on acute toxicities for locally advanced squamous cell carcinoma of the hypopharynx

Boning CAI,Lin MA,Zhongjian JU,Baolin QU,Shouping XU,Haixia LIU

Department of Radiation Oncology,Chinese PLAGeneral Hospital,Beijing 100853,China.
This work was supported by Chinese National High-Technology Research and Development Program of China(863 Program) (No.2012AA022701)and Capital Medical Development Research Fund(No.2009-2036).

Objective:To evaluate the feasibility of hypofractionated intensity-modulated radiation therapy(IMRT)combined with concurrent chemotherapy in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the hypopharynx.Methods:Patients with stageⅢ-ⅣAcarcinoma of the hypopharynx were treated with IMRT and cisplatin-based concurrent chemotherapy.Two groups were divided according to the prescription dose to the primary gross tumor volume,as follows:Cohort-1 comprised patients who were recruited before February 2013(70 Gy/33 F and 2.12 Gy/F);and Cohort-2 comprised patients who were recruited since February 2013(69 Gy/ 30 F and 2.30 Gy/F).Acute toxicities were evaluated.This study was registered with the number ChiCTR-ONRC-14004240.Results: Between August 2008 and December 2014,a total of 76 patients(35 in Cohort-1 and 41 in Cohort-2)were recruited.No xerostomia of grade 3 and higher was observed in all patients,who showed low incidences of grade 3 skin reaction,oral mucositis,and dysphagia.All patients did not show acute toxicities of higher than grade 4.No statistical differences in acute toxicities were observed between the two cohorts.No statistical difference was observed in acute toxicities between the IMRT techniques.Induction chemotherapy was the independent prognostic factor for grade 2 xerostomia(P=0.002).Conclusion:The 69 Gy/30 F hypofractionated IMRT was safe and effective in the treatment of locally advanced squamous cell carcinoma of the hypopharynx.Late toxicities and long-term outcome need to be investigated further.

radiotherapy,hypopharynx,squamous cell carcinoma

10.3969/j.issn.1000-8179.20150681

中國人民解放軍總醫院放射治療科（北京市100853）

*本文課題受國家高技術研究發展計劃（863計劃）（編號：2012AA022701）和首都醫學發展科研基金項目（編號：2009-2036）資助通信作者：馬林 malinpharm@sina.com

蔡博寧 專業方向為頭頸部及胸部腫瘤的精確放療。

E-mail：cbn0922@163.com