組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SET8對蛋白的甲基化修飾及與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展*

劉奔 張熙凝② 陳可欣

組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SET8對蛋白的甲基化修飾及與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展*

劉奔①張熙凝①②陳可欣①

組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶SET8屬于SET基因家族成員，是目前發(fā)現(xiàn)的唯一可以特異性催化H4賴氨酸20單甲基化（H4K20me1）的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（KMTs）；此外，SET8還可甲基化p53、TWIST、Wnt及ERα等非組蛋白，并通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過程影響相應(yīng)基因的表達(dá)，進(jìn)而參與調(diào)控細(xì)胞周期、染色質(zhì)固縮和DNA的復(fù)制。有研究提示，SET8的單核苷酸多態(tài)性與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有潛在的相關(guān)性。本文就SET8對組蛋白和非組蛋白的修飾、microRNA對SET8的調(diào)節(jié)及SET8與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述，旨在為揭示腫瘤的發(fā)病機(jī)制和篩選治療靶點(diǎn)提供幫助。

SET8 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 表觀遺傳修飾 腫瘤發(fā)生

SET基因家族的成員SET8（又稱SETD8、PR-SET7、KMT5A），位于人類第12號染色體長臂（12q24.31）上，是迄今發(fā)現(xiàn)的唯一可以特異性催化H4賴氨酸20位單甲基化（H4K20me1）的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（KMTs）［1］。組蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶（HKMTs）可以催化組蛋白賴氨酸甲基化，大多數(shù)的HKMTs中含有一個(gè)由130個(gè)氨基酸殘基組成的功能域，包括Su9（var）3-9、Enhancer of zeste［E（z）］和trithorax（trx）組成SET結(jié)構(gòu)域。目前發(fā)現(xiàn)含有SET結(jié)構(gòu)域的HKMTs有SUV39、SET1、SET2、SMYD、EZ、SUV4～20、RIZ、SET7/9及SET8。SET8可通過H4K20me1參與多種生物過程，如調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、調(diào)節(jié)復(fù)制起點(diǎn)、維持基因穩(wěn)定性，調(diào)控細(xì)胞周期等。這些現(xiàn)象均提示SET8可能參與腫瘤的形成過程。雖然目前尚無SET8基因致癌的直接證據(jù)，但推測SET8通過對組蛋白和非組蛋白的修飾功能，有可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展［2］。本綜述就SET8在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用與關(guān)聯(lián)進(jìn)行總結(jié)，為揭示乳腺癌的發(fā)病機(jī)制打下基礎(chǔ)（圖1）。

圖1 SET8調(diào)控腫瘤相關(guān)靶基因網(wǎng)絡(luò)圖Figure 1 Schematic network diagram that summarizes SET8's regulatory role in tumor-related target genes

1 SET8對組蛋白修飾作用

組蛋白H3、H4殘基的甲基化修飾已被證明是腫瘤細(xì)胞的標(biāo)記之一。H3K4與H4K20三甲基化缺失、H3K9單甲基化和H3K27三甲基化均與腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在哺乳動物中，至少有三種甲基轉(zhuǎn)移酶（SET8、Suv4-20H1和Suv-20H2）和一種脫甲基酶（PHF8）可直接調(diào)控H4K20甲基化［3-4］，其中SET8是唯一可以特異性催化H4K20單甲基化的賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶［5］。SET8通過催化H4K20單甲基化發(fā)揮著重要的生理作用，在小鼠發(fā)育過程中SET8的缺失可以導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞周期的異常［6］。在染色質(zhì)固縮［5］、細(xì)胞周期調(diào)控［7］和對基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控［8］中H4K20me1均起著重要的作用。H4K20me1通過結(jié)合其他蛋白質(zhì)發(fā)揮功能，包括L3MBTL1、53BP1和CondensinⅡ。L3MBTL1通過其MBT結(jié)構(gòu)域與H4K20me1和H4K20me3結(jié)合發(fā)揮抑制轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)固縮的作用。53BP1通過tandem tudor結(jié)構(gòu)域與H4K20me1結(jié)合并在DNA損傷應(yīng)答通路中起一定的作用。CondensinⅡ通過N-CAPD3和N-CAPG2兩個(gè)亞基識別H4K20me1并參與有絲分裂過程。

2 SET8對非組蛋白的調(diào)控作用

2.1 SET8調(diào)控p53表達(dá)

抑癌基因p53是目前發(fā)現(xiàn)的SET8最重要的非組蛋白底物，SET8可以特異性單甲基化p53的382賴氨酸位點(diǎn)（p53K382me1），抑制p53靶基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增多和細(xì)胞周期阻滯。在H1299細(xì)胞中，p53K382me1的增加，并未影響p53的表達(dá)，卻使P53靶基因p21和PUMA的表達(dá)降低。p53K381me1修飾后，發(fā)現(xiàn)p53與p21和PUMA的啟動子結(jié)合減少，但并未引起啟動子區(qū)發(fā)生H4K20me1修飾。有研究發(fā)現(xiàn)，SET8介導(dǎo)的P53K382me1修飾可增強(qiáng)L3MBTL1與p53的相互作用，抑制p53的轉(zhuǎn)錄作用。DNA損傷時(shí)，SET8含量減少導(dǎo)致p53K382me1水平下降，L3MBTL1與p53的結(jié)合作用減弱，L3MBTL1從p53靶基因解離，有利于p53靶基因轉(zhuǎn)錄活化［9］。

2.2 SET8-Numb-p53信號軸

細(xì)胞命運(yùn)決定因子Numb表達(dá)的缺失和Notch活性增強(qiáng)在人類乳腺癌中表現(xiàn)較多，與此相反在星形膠質(zhì)細(xì)胞中Numb的高表達(dá)與星形細(xì)胞瘤和惡性膠質(zhì)瘤有關(guān)。Numb與p53及泛素連接酶E3成員MDM2可形成復(fù)合體調(diào)控p53的泛素化和降解，同時(shí)Numb與p53和PUMA作用可誘發(fā)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)SET8可催化Numb的酪氨酸磷酸化結(jié)合區(qū)域（PTB）內(nèi)的Lys158、Lys163位點(diǎn)發(fā)生甲基化修飾，使Numb失去了與p53結(jié)合及促凋亡的能力。在癌細(xì)胞中敲低SET8或者用阿霉素（可降低SET8mRNA的表達(dá)水平）處理癌細(xì)胞時(shí)，Numb-p53的相互作用和Numb促凋亡作用均增強(qiáng)。這表明SET8-Numb-p53信號軸是一種重要的調(diào)控凋亡的通路，靶向SET8或者Numb脫甲基酶能夠?yàn)榘┌Y治療提供一種有效的策略［10］。

2.3 SET8與TWIST存在直接相互作用

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是上皮細(xì)胞在形態(tài)上發(fā)生改變向成纖維細(xì)胞或間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變并獲得遷移能力。EMT被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的第一步，是惡性上皮腫瘤發(fā)生遷移的重要基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)錄因子TWIST（也稱TWIST1）可以誘導(dǎo)EMT的發(fā)生和細(xì)胞遷移，在腫瘤轉(zhuǎn)移中起重要作用［11］。TWIST具有雙重轉(zhuǎn)錄模式，一方面可以抑制上皮蛋白標(biāo)志物E-cadherin轉(zhuǎn)錄，另一方面上調(diào)間質(zhì)蛋白標(biāo)志物N-cadherin的表達(dá)。Yang等［12］發(fā)現(xiàn)SET8可以與TWIST在體內(nèi)相互作用，并通過催化H4K20單甲基化來調(diào)控TWIST的靶基因E-cadherin和N-cadherin的轉(zhuǎn)錄。這表明SET8可通過調(diào)控TWIST促進(jìn)EMT發(fā)生，影響腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.4 SET8可甲基化PCNA參與癌癥發(fā)生

增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）是一種在進(jìn)化上高度保守的蛋白質(zhì)，其功能與重要的細(xì)胞進(jìn)程有關(guān)，如DNA復(fù)制、染色質(zhì)重塑、DNA修復(fù)、姐妹染色體凝集和細(xì)胞周期調(diào)控等相關(guān)［13］。SET8可通過甲基化賴氨酸248位點(diǎn)調(diào)控PCNA活性。SET8的敲除可引起一些表型的異常改變?nèi)鏒NA損傷、S期阻滯和染色體凝聚，這些改變可能是由于PCNA蛋白的功能紊亂造成。FEN1核酸酶的異常增加被報(bào)道與人類癌癥相關(guān)，所以PCNA和FEN1的異常相互作用可能會引起癌癥的發(fā)生，而賴氨酸甲基化可以增強(qiáng)PCNA和核苷酸內(nèi)切酶FEN1的相互作用，說明在PCNA和FEN1蛋白的相互作用中甲基化具有重要的作用。PCNA甲基化的缺失可阻滯岡崎片段的成熟、減慢DNA復(fù)制過程并誘導(dǎo)DNA損傷。已知在癌細(xì)胞中甲基化的PCNA含量明顯增加，SET8和PCNA的表達(dá)情況在癌組織樣本中也有一定的關(guān)聯(lián)，推測依賴SET8的PC?NA甲基化途徑可能為很多類型的癌癥提供新的治療靶點(diǎn)［14］。

2.5 SET8參與Wnt通路

Wnt通路在很多生物過程中起著重要的作用，其異常激活可引起細(xì)胞的異常增殖和分化［15］。經(jīng)典的Wnt/βcatenine信號通路通過降解Axin/AdenomatousPolyposis Coli（APC）/glycogen synthase kinase 3β（GSK3β）復(fù)合物來維持β-catenine細(xì)胞溶質(zhì)的穩(wěn)定性。β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核中并與LEF1/TCFs形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，同時(shí)一些組蛋白調(diào)控酶被招募到β-catenin/TCF4復(fù)合體，通過改變?nèi)旧|(zhì)的狀態(tài)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄，如CBP/P300和SET1［16］。有研究發(fā)現(xiàn)在Wnt的刺激下，SET8可被β-catenin/TCF4復(fù)合體招募起到共刺激因子的作用，釋放阻遏蛋白如Groucho，SET8可能通過催化H4K20單甲基化而成為轉(zhuǎn)錄激活標(biāo)志物。敲除SET8可減少H4K20單甲基化在Wnt靶基因啟動子的富集并可抑制靶基因的表達(dá)。Wnt通路在癌癥的發(fā)生過程中起著重要的作用，SET8可以參與Wnt信號通路，提示SET8和癌癥發(fā)生有密切關(guān)系［17］。

2.6 SET8影響雌激素受體ERα靶基因表達(dá)

雌激素受體α（ERα）屬于轉(zhuǎn)錄因子核受體超家族中的一員，在乳腺癌、卵巢癌等女性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。SET8通過催化ERα靶基因的啟動區(qū)和編碼區(qū)發(fā)生H4K20me1修飾，參與ERα靶基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄的起始和延長。ERα的激活使得其靶基因TFF1不同區(qū)域H4K20me1的含量有所改變，以啟動區(qū)和編碼區(qū)尤為明顯。在MCF-7細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染SET8表達(dá)載體和雌激素報(bào)告基因進(jìn)行熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)表明，SET8過表達(dá)與ERα調(diào)控的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)存在一定的劑量依存關(guān)系。除此之外實(shí)時(shí)定量RT-PCR分析結(jié)果表明SET8過表達(dá)可以導(dǎo)致雌二醇（E2）誘導(dǎo)的ERα靶基因（TFF1、CATD、GRIP1和EBAG9）mRNA表達(dá)增強(qiáng)。表明SET8參與ERα調(diào)控的轉(zhuǎn)錄過程，SET8與ERα和磷酸化的RNA合成酶Ⅱ（RNA polⅡ）都有關(guān)系，SET8與ERα僅在TFF1的啟動子區(qū)同時(shí)存在。而SET8與RNA polⅡ在TFF1的編碼區(qū)共存［18］。

2.7 SET8可與雄激素受體AR相互作用

在AR的刺激下，H4K20me1和SET8在AR靶基因PSA的啟動子區(qū)富集。免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)SET8與AR相互作用，并促進(jìn)AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄激活。這些表明SET8單甲基化H4K20在AR介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和細(xì)胞增殖中起著重要的作用，由于AR與多種惡性腫瘤存在關(guān)聯(lián)，所以推測SET8可作為一個(gè)與AR相關(guān)腫瘤的潛在治療靶標(biāo)［19］。

3 調(diào)控SET8的microRNA

3.1 microRNA-7

表觀遺傳學(xué)修飾可以從多個(gè)水平對基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，形成錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。SET8也受到miRNA的調(diào)控。microRNA-7（miR-7）在多種惡性腫瘤中異常表達(dá)［20-21］，被認(rèn)為是腫瘤抑制基因，并在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。MiR-7通過靶向SET8 mRNA的3'-UTR抑制H4K20單甲基化，并抑制EMT和乳腺癌細(xì)胞的侵襲性［22］。這些提示miR-7對SET8起到負(fù)調(diào)節(jié)的作用，并通過抑制SET8的表達(dá)發(fā)揮抑癌基因的作用。

3.2 microRNA-502

本課題組研究發(fā)現(xiàn)SET8基因3'-UTR存在miR-502結(jié)合靶序列，位于靶序列上的單核苷酸多態(tài)性（rs16917496）與絕經(jīng)前乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)［23］。隨后對此SNP的研究在小細(xì)胞肺癌［24］、非小細(xì)胞肺癌［25］、上皮性卵巢癌［26］和肝癌［27］中得到了證實(shí)。已有報(bào)道MiR-502的異常表達(dá)可以抑制自噬、結(jié)腸癌細(xì)胞生長、細(xì)胞周期進(jìn)程，并且可以在小鼠腫瘤異種移植物模型中抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長［28］。以上提示SET8為miR-502的靶基因，其調(diào)控關(guān)系有待進(jìn)一步深入研究。

4 SET8與腫瘤的相關(guān)性

越來越多的研究表明，位于某些基因3'-UTR上核苷酸基因多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中起到重要的作用［29-31］。Yu等［32］發(fā)現(xiàn)了12個(gè)SNPs在腫瘤中有異常等位基因頻率，其中包括SET8 3'-UTR上的SNP位點(diǎn)rs16917496。另有在中國人群中進(jìn)行大規(guī)模的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)rs16917496可以改變SET8基因的表達(dá)水平，并且影響乳腺癌的發(fā)病年齡。與SET8 TT基因型相比，CC基因型在絕經(jīng)前女性中可增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，C等位基因在這一人群中充當(dāng)了風(fēng)險(xiǎn)等位基因，首次從人群水平提示了SET8可能參與乳腺癌的發(fā)生，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶標(biāo)［23］。隨后更多研究發(fā)現(xiàn)，SET8 3'-UTR上的rs16917496位點(diǎn)在其他類型的腫瘤中也起到了重要的作用。Ding等［24］發(fā)現(xiàn)SET8 CC+ CT基因型的小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后較好，表明SET8可以用于篩選預(yù)后不良的高危人群。在肝癌中，Guo等［27］發(fā)現(xiàn)具有SET8 CC基因型的肝癌患者術(shù)后生存時(shí)間更長。Wang等［26］也進(jìn)行了病例對照研究，發(fā)現(xiàn)SET8 CC基因型可以降低上皮性卵巢癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，SET8可以作為識別上皮性卵巢癌高危人群的分子標(biāo)志物。Xu等［33］研究發(fā)現(xiàn)攜帶SET8 CC基因型的非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）生存時(shí)間更長，死于NSCLC風(fēng)險(xiǎn)更低。對192例NSCLC患者的癌組織進(jìn)行免疫組化染色，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SET8 CC基因型的SET8蛋白表達(dá)水平比較低。在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，Diao等［34］發(fā)現(xiàn)攜帶SET8 CC基因型NHL患者的生存時(shí)間顯著長于SET8 CT或TT基因型患者，并且rs16917496是NHL患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Hash?emi等［35］首次在Zahedan人群中研究SET8不同基因型與兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與CC基因型相比，CT和CT+TT基因型可以顯著降低ALL的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

大量的臨床數(shù)據(jù)表明，組蛋白甲基化修飾的異常與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。如主要催化H3K2me3的組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2在乳腺癌、前列腺及膀胱癌等組織中表達(dá)水平較高，已成為乳腺癌和轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后的分子標(biāo)志物［36］。主要催化H3K9me2修飾的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Suv39h1的異常表達(dá)與結(jié)腸癌的發(fā)生密切相關(guān)，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MII也可以催化H3K4me2，并且其異常表達(dá)與白血病的發(fā)生密切相關(guān)［37］。迄今為止發(fā)現(xiàn)的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶約有60多種［38］，大多與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，很多化學(xué)家致力于尋找和發(fā)現(xiàn)可以靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的小分子抑制劑，希望可以應(yīng)用于抗腫瘤的治療中。目前有多個(gè)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶已經(jīng)被視為新的抗腫瘤藥物研發(fā)的新靶標(biāo)，并且每個(gè)靶點(diǎn)都有多個(gè)相應(yīng)的抑制劑，其中EZH2抑制劑EPZ-6438和DOT1L抑制劑EPZ-5676都已進(jìn)入臨床研究。SET8作為特異性催化H4K20me1的甲基轉(zhuǎn)移酶，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后關(guān)系密切，有望成為治療腫瘤的新靶標(biāo)，其相應(yīng)的抑制劑也值得學(xué)者們深入研究。

5 展望

SET8在腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移過程中的功能研究可以為腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。目前有很多組蛋白修飾酶已成為腫瘤治療的靶點(diǎn)，SET8對組蛋白的作用現(xiàn)已比較明確，但是對于非組蛋白的調(diào)控目前僅處于探索性階段，需在人群標(biāo)本和細(xì)胞學(xué)中對其開展深入的研究，以期為腫瘤治療和藥物研發(fā)提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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（2015-05-15收稿）

（2015-07-20修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on histone lysine methyltransferase SET8 in methylation modification and association with tumor

Ben LIU1,Xining ZHANG1,2,Kexin CHEN1

1Department of Epidemiology and Biostatistics,Department of Clinical Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China;2Graduate School of Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China.
This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81071627)and the Science&Technology Development Project Foundation of Tianjin Colleges and Universities(No.20090137).

SET8 is a member of SET gene family.SET8 is the only histone methyltransferase(KMT)that can uniquely catalyze histone monomethylation of H4 lysine 20(H4K20me1).Furthermore,SET8 can methylate other non-histone proteins,such as p53, TWIST,Wnt,and ERα.SET8 can affect the expression of the corresponding genes through gene transcription regulation.SET8 subsequently contributes to the regulation of gene transcription,cell cycle,chromatin condensation,and DNA replication.Population studies suggested that a single nucleotide polymorphism on SET8 gene is potentially associated with the development of various tumors.In this review,we focus on research progress on SET8 function in histone and non-histone modifications,microRNA regulatory role on SET8, and SET8's correlation with tumor.We aim to reveal cancer pathogenesis and contribute to the screening of therapeutic targets.

SET8,histone methyltransferase,epigenetic modification,tumorigenesis

10.3969/j.issn.1000-8179.20150553

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，腫瘤研究所腫瘤分子流行病與生物統(tǒng)計(jì)研究室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②天津醫(yī)科大學(xué)研究生院

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（編號：81071627）和天津市高等學(xué)校科技發(fā)展基金計(jì)劃項(xiàng)目（編號：20090137）資助

陳可欣 chenkexin@tijmu.edu.cn

劉奔 專業(yè)方向?yàn)槟[瘤表觀遺傳學(xué)及非編碼RNA與腫瘤EMT的分子機(jī)理研究。

E-mail：benliu100@tmu.edu.cn