去勢抵抗性前列腺癌精準醫學研究的探索*

王海濤

·專家論壇·

去勢抵抗性前列腺癌精準醫學研究的探索*

王海濤

王海濤，醫學博士，副主任醫師，碩士研究生導師。美國臨床腫瘤學會會員，國際冷凍學會通訊會員，天津市抗癌協會泌尿腫瘤專業委員會委員，天津市中西醫結合學會腫瘤專業及圍術期專業委員會委員。主要從事泌尿生殖系腫瘤的個體化多學科綜合治療。主持完成國家自然科學基金面上項目1項、天津市自然科學基金1項和天津市衛生局基金3項。作為主要完成人獲中國抗癌協會科技進步二等獎、天津市科技進步二、三等獎各1項。擔任《中華腫瘤防治雜志》、《臨床與病理雜志》青年編委，《Oncotarget》、《Cancer Biolo?gy&Therapy》、《Tumor Biology》、《中國腫瘤臨床》等國內外多種雜志的審稿專家。發表學術論文50余篇，其中被SCI雜志收錄20余篇，F1000推薦1篇。參編參譯專著5部。

我國前列腺癌發病率呈逐年上升趨勢，且大多數前列腺癌患者就診時已處于中晚期，雖然內分泌治療可使多數患者的病情在一定程度上能得到控制和改善，但其中絕大多數患者發展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC）。此類患者預后極差，治療頗為棘手，因此迫切需要新的治療策略。精準醫學能夠根據每位患者的基因特征指導臨床個體化治療。本文就CRPC發病機制和靶向治療藥物的研發、指導個體化治療的臨床試驗進行綜述，以總結和探討CRPC精準醫學研究的進展。

去勢抵抗性前列腺癌 精準醫學 個體化治療 內分泌治療 分子靶向治療

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是老年男性常見的惡性腫瘤。在歐美國家男性中，PCa發病率已超過肺癌占第1位，其中美國PCa占男性癌癥死亡的第2位［1］。在我國，受人口老齡化、飲食結構改變以及檢測水平的提高等諸多因素的影響，PCa發病率呈逐年上升趨勢［2］。我國大多數PCa在診斷時就已處于中晚期，雖然內分泌治療可使大多數患者的病情得到控制和改善，但在經過中位時間為18～24個月的緩解期后，絕大多數患者會發展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），患者預后極差，其中位生存期僅為12個月［3］。盡管目前采用化療藥物、新型二線內分泌治療、核素與生物治療等多學科綜合治療可使CRPC的治療效果有所改善，因其適用范圍小、費用較高等因素所限，受益患者數量有限，且許多高齡患者無法耐受不良反應，極大降低了患者的生存質量和生存獲益。因此，迫切需要新的治療策略以提高CRPC的療效，對CRPC的基因組學特征進行研究將有助于指導臨床個體化治療，推動CRPC的基礎和臨床研究取得重大突破。本文就CRPC發病機制和靶向治療藥物的研發、指導個體化治療的臨床試驗進行綜述，以總結和探討CRPC精準醫學研究的進展。

1 二代測序與CRPC的精準醫學

1.1 精準醫學的基本概念

精準醫學的概念是由美國國家科學研究委員會于2011年首次提出。精準醫學是通過整合每個個體的分子信息和臨床數據，為更精確的疾病分子分類提供支撐，以提高疾病診斷與治療的效益，最終實現對特定患者的特種疾病的個體化治療［4］。精準醫學的核心是基于個體基因組信息的個體化治療。Col?lins等［5］指出，“精準醫學”并不是新概念，如輸血匹配血型、基于分子標記物進行的腫瘤分子靶向治療，實際均是“精準醫學”的體現。基因組測序技術的快速革新、生物醫學分析技術的進步以及大數據分析工具的出現使其應用成為可能，且日益重要。2015年1月美國總統奧巴馬在國情咨文演講中宣布啟動精準醫療計劃，標志著精準醫學問題已不僅僅是醫學研究的一個重要方向，而是被提升到了國家戰略的層次。

1.2 二代測序技術在CRPC精準醫學中應用

新一代測序技術在CRPC中的應用迅速拓展了人們對CRPC分子機制認識的廣度和深度，為CRPC精準醫學發展奠定了基礎。Beltran等［6］對25例CRPC石蠟標本中的DNA中182個癌相關基因進行全基因組測序分析，結果發現CRPC中主要的基因變異包括AR異常（44%）、TMPRSS2-ERG融合基因（44%）、PTEN缺失（44%）、TP53突變（40%）、RB缺失（28%）、C-MYC擴增（12%）、BRCA2缺失（12%）、ATM突變（8%）和PIK3CA突變（4%）。Grasso等［7］對50例CRPC患者的組織樣本進行了全基因外顯子組測序分析，結果顯示CRPC中總體基因突變率較低，9個基因存在顯著突變，其中6個（TP53、AR、ZFHX3、RB1、PTEN和APC）為已知前列腺癌相關基因、3個（MLL2、OR5L1和CDK12）為未知新基因。該研究為CRPC的后續研究提供了候選基因。Robinson等［8］最近報道了一項前瞻性多中心隊列研究，對150例CRPC患者的腫瘤組織進行了全基因外顯子組和全轉錄組測序，40%～60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN的頻發突變，主要涉及AR、DNA修復、PI3K、Wnt、細胞周期等信號通路，綜合分析顯示89%CRPC患者均攜帶著至少一種激活突變，為精確篩選CRPC治療靶點提供了強有力的支持。這是國際上第一項對CRPC開展全面深入的分析研究，具有里程碑意義，標志著CRPC治療已進入到個體化精準治療的新時代。筆者基于FDA已批準上市的分子靶向藥物，運用cBioPortal工具對該研究的150例CRPC患者的相應靶基因改變進行了系統分析（圖1），進一步證實了精準醫學在CRPC治療中的重要價值。

2 CRPC的分子機制和靶向治療進展

2.1 神經內分泌轉化型CRPC的靶向治療

PCa內分泌治療后還可能出現向高分級神經內分泌癌（treatment related neuroendocrine prostate can?cer，tNEPC）轉化，轉化后的細胞對小細胞肺癌的化療方案敏感［9-10］。Wang等［11］對123例內分泌治療后轉化為tNEPC的PCa患者臨床病理和生存資料進行了系統評價和整合分析，結果顯示PCa轉化為tNEPC的中位時間為20個月，轉化后的tNEPC盡管對后續標準的小細胞肺癌化療方案敏感，但預后極差，中位生存時間僅為7個月，提示PCa向tNEPC轉化可能是內分泌治療耐藥重要機制之一。據估計，這種tNEPC約占CRPC的25%［12］。研究PCa轉化為tNEPC過程中關鍵基因存在的異常，以尋找有效的治療靶點尤為重要。Beltran等［12］試圖通過抑制tNEPC轉化的關鍵通路來治療這部分CRPC患者，該研究發現AURKA和MYCN基因共擴增在65%后續出現tNEPC轉化的原發性PCa標本中發生，而在普通PCa標本中僅為5%，提示這兩個基因在tNEPC發展中可能發揮重要作用。進一步研究證實，AURKA抑制劑PHA-739358在體內和體外實驗中能有效殺傷tNEPC，提示其是有前景的tNEPC治療靶點，目前正在開展Ⅱ期臨床試驗以驗證其對tNEPC的抑制效果（NCT01799278）。

2.2 PI3K/PTEN/AKT/mTOR通路的靶向治療

PI3K通路是與前列腺癌密切相關的信號通路之一，PI3K通路的激活可導致細胞惡性轉化、增殖活躍、侵襲性增強和新生血管形成，從而使腫瘤對抗內分泌治療。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信號通路的主要抑制靶點。Mulholland等［13］研究證實內分泌治療獲得性耐藥是PTEN缺失PCa的固有特性，與癌癥的發展階段無關。PTEN缺失通過調控AR轉錄因子活性導致雄激素反應性基因表達抑制。當條件性敲除AR基因時，發現PTEN缺失PCa增殖加快。該研究表明PI3K與AR信號通路相互作用是CRPC的重要分子機制。另外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT通路下游的關鍵性分子，研究顯示抑制mTOR有可能抑制PI3K通路的激活，從而達到抑制腫瘤的作用［14］。在機制上阻斷PI3K通路有可能逆轉CRPC。由于CRPC患者中發現PI3K信號途徑激活的比例較高，因而研究者試圖通過抑制PI3K通路的激活來治療CRPC患者。PI3K抑制劑BKM120可抑制大量細胞系及激素非依賴PC3小鼠移植瘤的生長［15］。由于PI3K抑制劑有可能導致AR信號的代償性激活，因此進行了PI3K抑制劑聯合新型抗雄激素藥物對CRPC的治療效果的探討，目前進行中的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗的主要聯合方式有BKM120和阿比特龍（NCT01634061與NCT01741753）、BKM120和MDV310（NCT01385293）、PI3K/mTORC雙重抑制劑BEZ235和GDC-0980（NCT01634061與NCT 01485861）等［16］。

圖1 150例CRPC的分子靶向藥物相應靶基因改變示意圖Figure 1 Identification of druggable cancer driver gene status in 150 castration-resistant prostate cancer patients［8］by cBioPortal web-based tool

2.3 PARP抑制劑

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）在DNA損傷修復和細胞凋亡過程中起重要作用。抑制PARP的活性可使DNA損傷修復受挫，繼而誘發腫瘤細胞凋亡，構成PARP抑制劑發揮抗腫瘤活性的內在機制。另外，研究發現PARP抑制劑能減少前列腺癌細胞系和鼠模型中TMPRSS2：ERG融合基因的表達，并阻止腫瘤轉移，而對那些無基因融合現象的腫瘤細胞則不產生影響［17-18］。由于CRPC常存在DNA同源重組功能缺失或TMPRSS2：ERG融合基因表達，所以PARP抑制劑用于CRPC的靶向治療值得深入研究。一項關于口服PARP抑制劑奧拉帕尼的Ⅰ期研究結果顯示，4例攜帶BRCA2突變的內臟轉移性CRPC患者接受了奧拉帕尼單藥治療，2例患者分別顯示持續34個月和26個月的PSA和影像學客觀反應，其中1例還維持了后續10個月的疾病穩定期［19］。2015年，美國臨床腫瘤學會年會公布了一項名為TOPARP-A的多中心Ⅱ期臨床研究［20］，對未經選擇的50例轉移性CRPC患者給予奧拉帕尼單藥治療，同時采用第二代測序技術進行基因組分析來確定預測療效的生物標志物。結果顯示在整體研究人群中，奧拉帕尼總有效率（overall response rate，ORR）為32.7%，而在具有DNA修復基因缺陷（如BRCA2和ATM）的特定亞組患者中，ORR則高達87.5%。這可能是第一個臨床試驗數據支持CRPC分子分層治療，下一階段的研究將招募分子標志檢測陽性的亞組患者來驗證該標記物的療效預測價值（NCT01682772）。

3 基于基因測序指導CRPC精準治療的探索

3.1 基于基因測序指導CRPC精準治療的可行性探索

隨著測序技術進步、組學發展，基于測序技術的CRPC精準治療將成為可能。Hong等［21］研究證實，影像引導下的二次活檢可以獲得充足的和高質量CRPC標本以完成后續的測序分析。Van Allen等［22］為了觀察二代測序指導CRPC精準治療的可行性，嘗試對骨轉移病灶二次活檢標本進行全基因外顯子組測序，結果發現2個激活的基因變異（PTEN和BRCA2缺失），證實了二代測序可用于指導CRPC的精準治療。有研究報道，建立人源性腫瘤組織裸鼠移植瘤模型（patient derived tumor xenograft，PDTX）能有效再現癌癥患者體內腫瘤的生物學特性，從而指導精準醫學，1例二代測序聯合PDTX模型對CRPC精準醫學候選藥物進行篩選，通過對這例CRPC患者的尿道標本及相應的PDTX模型進行全基因組測序，鑒定出兩者中均存在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失［23］。MTAP是嘌呤和甲硫氨酸合成補救途徑中的一個關鍵酶，有研究顯示聯合甲硫腺苷和6-硫鳥嘌呤（6-TG）對MTAP缺失腫瘤療效顯著［24］。該研究隨后用這一方案在PDTX模型中進行了驗證，結果顯示移植瘤顯著縮小。由此說明，基于測序結果指導CRPC精準治療是可行的。

3.2 基于基因測序指導CRPC精準治療的臨床試驗探索

近年來，多種晚期類型的腫瘤尤其是肺癌精準治療［25-26］的成功極大地激發了學者對該治療方法的興趣，促使開始在臨床試驗中探索CRPC的精準治療。Beltran等［27］報道了一項多中心前瞻性隊列研究結果，97例轉移性難治性腫瘤（其中主要是CRPC和尿路上皮癌）患者接受了全基因外顯子組測序，16個突變是靶向藥物治療靶點，98個突變與腫瘤分子機制相關，1 474個突變是功能未知突變。綜合分析顯示，94%患者通過測序分析獲得了有價值的基因信息。但因入組新藥臨床試驗的困難和超適應癥用藥的問題，僅有5位患者（5%）接受了測序指導下的精準治療。該研究還意外發現，FANCA缺失突變和CRPC鉑類藥物敏感性密切相關。筆者2014年啟動了一項CRPC的精準醫學臨床試驗（NCT02208583）［28］，是亞洲CRPC領域第一項針對多個靶向基因的“籃子試驗”。該試驗前瞻性納入標準治療失敗的CRPC患者，首先分析內分泌治療耐藥前后組織病理和分子表型改變，然后對鑒定出靶點的患者匹配分子靶向藥物，觀察PFS的變化。結果發現CRPC呈現明顯的腫瘤間異質性，重復性基因變異主要包括AR擴增、TP53突變、PTEN缺失、MYCN擴增、RB缺失、PIK3CA突變、PLK1突變等。有5例患者接受了匹配的個體化治療，PFS分別為4、8、10、6和12個月。初步結果顯示，分子分型可為CRPC治療策略的選擇提供依據，目前試驗仍在進行中。Robinson等［8］報道的目前CRPC最大樣本量全基因組測序顯示，89%患者都攜帶著至少一種激活突變，為精確篩選CRPC治療靶點提供了強有力的支持。現有的小規模臨床試驗已初步展示了CRPC精準治療具有良好的前景，但入組新藥臨床試驗的困難和超適應證用藥等問題限制了CRPC精準治療的實施。因此，目前亟需進一步完善相關試驗設計，未來仍需要開展更大規模、多中心臨床試驗來證實和支持其應用價值，從而使精準治療在CRPC綜合治療中發揮更大的作用。

3.3 精準醫學實現過程中面臨的挑戰和困難

將精準醫學轉化為有效的臨床治療手段仍存在若干挑戰，主要來自4個方面。1）臨床上重復活檢的開展存在一定困難：由于腫瘤的高度異質性及善變性，重復活檢對于準確判定某個階段CRPC患者的確切分子機制至關重要，然而大多數患者在治療過程中并未進行重復活檢，因此基于初始單次活檢制定的方案也就無法對不同階段的腫瘤有效；2）基因測序結果的解讀難度較大：對含有海量信息的測序結果進行準確挖掘、解讀和評估極其重要，因為一旦解讀出錯，整個精準治療計劃將毀于一旦。最近約翰霍普金斯大學進行的一項研究強調了對個體化測序結果解讀的重要性［29］，該研究對包括15個腫瘤類型的815例患者的檢測結果分析表明，與單獨對腫瘤進行基因組測序分析相比，對匹配的腫瘤和正常組織同時進行分析能更準確地確定致癌突變，如果不先與正常組織的遺傳信息進行比較，可能會誤導46%患者的治療；3）運用基因檢測結果指導個體化用藥存在諸多困難：臨床試驗中發現，基因檢測所預測的適用藥常常會面臨超適應證使用的窘境，而這些藥物價格又普遍昂貴，患者需承受巨大的經濟壓力。也有一些適用藥尚處在研究階段，僅通過參與臨床試驗才可獲得，更多的情況是尚無與基因檢測結果相匹配的藥物；4）基因組測序自身存在著局限性：疾病本身成因的復雜性決定了單純依靠基因組測序不可能解決所有的問題，因此有時還需要聯合表觀基因組、蛋白質組學、轉錄子組學等其他個體化高通量檢測。

4 結語與展望

近幾年，CRPC的精準醫學研究進展可謂日新月異，多種相關治療藥物獲批用于臨床為CRPC的個體化治療帶來了新的契機，并取得了舉世矚目的成績。然而，精準醫學的快速發展還有賴于相關方面的同步提升，如應鼓勵在腫瘤進展時開展重復活檢、需更多新型靶向治療藥物的研發、設計更具有兼容性的臨床試驗注冊模式、構建擬合度更高的基因與藥物療效關聯度預測模型以及培育能對測序結果進行高效精準解析的多學科專家團隊等。鑒于精準醫學在腫瘤治療方面的重要作用已得到醫學界和政界的充分肯定，歐美一些國家現已投入巨資以支持精準醫學的開展，我國政府及醫學界也已開始廣泛關注精準醫學的研究。國家衛計委最近正會同科技部等部門，在國家層面通過組織專家論證和討論，有望將精準醫學發展計劃列為國家“十三五”科技發展規劃。相信在不久的將來，隨著基礎與臨床的有效溝通、多學科綜合治療理念的推廣，精準醫學勢必得到長足發展，為腫瘤的治療開辟新的途徑。

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（2015-06-29收稿）

（2015-07-30修回）

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作為中國抗癌協會國內外學術交流的重要媒介，以腫瘤臨床醫師、基礎研究人員、相關交叉學科專業人員及醫學生為讀者對象，向國際學術界展示中國腫瘤防治研究成果，向國內腫瘤學相關專業人員介紹全球腫瘤學前沿進展。刊登稿件范疇：腫瘤表觀遺傳學、腫瘤干細胞生物學、分子與臨床免疫學、腫瘤預防與流行病學、腫瘤標志物、腫瘤影像學、腫瘤臨床試驗、腫瘤靶向治療、腫瘤生物治療、腫瘤個體化醫學與多學科綜合治療。設有述評、綜述、論著、臨床指南、會議報道、病例報告、讀者來信等欄目。目前已被PubMed、PubMed Central（PMC）、EMBASE、SCOPUS、BIOSIS Previews、DOAJ等國際數據庫收錄，學術水平與編輯質量獲得國際認可。

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Precision medicine in castration-resistant prostate cancer

Haitao WANG

Tianjin Medical University,Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by grants from the Key Scientific R&D Program of Public Health in Tianjin(No.14KG141)and Key Project of Tianjin Municipal Science and Technology Commission(No.13ZCZCSY20300)

Most prostate cancer(PCa)patients in China are diagnosed at an advanced stage.Many PCa patients are initially sensitive to hormonal therapy and experience temporary tumor regression,but nearly all of the patients will finally reach a state of castrationresistant prostate cancer(CRPC).CRPC is difficult to cure and thus has poor prognosis.Identification of new therapies to treat CRPC remains an urgent need.Precision medicine individualizes CRPC treatments by tailoring them to the genomic characteristics of CRPC. In this review,we summarize the recent progress of pathogenesis,molecular targeted therapy,and clinical trials of CRPC as well as discuss precision medicine for CRPC.

castration-resistant prostate cancer,precision medicine,individualized treatment,hormonal therapy,molecular targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.692

天津醫科大學腫瘤醫院介入治療科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市科技計劃項目（編號：13ZCZCSY20300）與天津市衛生行業重點公關項目（編號：14KG141）資助

王海濤 peterrock2000@126.com