低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液的臨床研究

孫貴富 劉海英 黃莉麗

低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液的臨床研究

孫貴富 劉海英 黃莉麗

目的 評價低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液的療效及不良反應。方法行腹腔穿刺置單腔中心靜脈導管，外接引流袋，記錄腹水引流量，當日排放腹水1 500ml后，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，次日重復放液1 500ml，再予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，并于灌注后腹腔注入順鉑60mg、氟尿嘧啶500mg并封管，治療期間常規給予簡單水化、對癥止吐等治療。結果31例惡性腹腔積液患者共完成低滲溫熱腹腔灌注化療42周期，完全緩解7例，部分緩解15，穩定5例，進展4例，完全緩解+部分緩解占70．97%。中位進展時間（TTP）3．6個月（2～9個月）,中位生存期（MST）5．6個月。毒副反應以消化道反應為主。結論低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積，在延長患者的生存期、提高生活質量方面效果較好，臨床上可推薦應用。

低滲 溫熱 化學治療 惡性腹腔積液

Low permeability Warm Chemotherapy Malignant peritoneal effusion

惡性腹腔積液是進展期惡性腫瘤常見的并發癥之一，多為惡性腫瘤轉移、復發或進展的結果，預后較差，嚴重影響患者生活質量及生存時間。引起惡性腹水的原發病中以卵巢癌最常見，胃腸道腫瘤、胰腺癌、肝癌、子宮癌等多種惡性腫瘤均可引起。惡性腹水（周圍型）多為血性，預后差，無特殊治療手段，常規利尿劑、腹腔穿刺引流、腹腔內化療及免疫治療，療效不佳[1]。近年來，我科對惡性腹腔積液患者采用低滲溫熱腹腔灌注化療治療，發現其在療效及延長患者的生存期、提高生活質量上的效果較好，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2012年3月至2013年8月我院惡性腹腔積液患者31例，男13例，女18例，年齡32～80（56.00±3.65）歲。其中肝癌6例，直腸癌4例，結腸癌1例，膽囊癌4例，胰腺癌5例，卵巢癌3例，胃癌3例，肺癌2例，多發性骨髓瘤1例，膀胱癌1例，食管癌1例。納入標準：（1）臨床確診惡性腫瘤；（2）B超、CT檢查提示中到大量腹腔積液，病理或細胞學證實為惡性腹腔積液癥，如未證實，但可排除其他疾病所致；（3）估計生存期≤3個月，KPS評分≥50分；（4）無明顯重要臟器腎、心、肺功能異常；（5）無明顯骨髓抑制情況，血白細胞≥4.0×109/L，或中性粒細胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥80.0×109/L。（6）征得患者或家屬同意，并簽署知情同意書。排除標準：（1）一般狀況較差；（2）明顯重要臟器肝、腎、心、肺功能異常；（3）估計生存期≤1個月，KPS評分＜50分；（4）明顯骨髓抑制情況，血白細胞＜4.0× 109/L，或中性粒細胞絕對值＜1.5×109/L，血小板＜80.0× 109/L；（5）腹腔嚴重粘連或全腹放療史。

1.2 方法 所有患者術前先行B超檢查，顯示中到大量腹腔積液患者，行腹腔穿刺術，予腹水常規、腹水腫瘤標志物、腹水脫落細胞等檢查，腹水脫落細胞陽性者，外接引流袋，記錄腹水引流量，當日排放腹水1 500ml后，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，次日重復放液1 500ml，再予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，并于灌注后腹腔注入順鉑60mg、氟尿嘧啶500mg并封管，治療期間常規給予簡單水化、對癥止吐等治療。治療1周后，如腹水仍較多，則重復上述治療；如腹水吸收明顯，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 500ml行腹腔灌注并注射順鉑60mg、氟尿嘧啶500mg。

1.3 療效評價 所有患者完成治療2周期后進行療效判定，B超檢查測量腹腔積液作為評價疾病狀態的指標，參照WHO惡性腫瘤不可測量病變療效評定標準。完全緩解（CR）為腹水完全消失，維持4周以上；部分緩解（PR）腹腔積液減少高于50%；穩定（SD）為腹腔積液減少低于50%，或增多低于25%；進展（PD）為腹腔積液增加超過25%以上。CR+PR為有效，治療后KPS增加≥10分為改善，變化＜10分為穩定，減少≥10分為進展[2]。

1.4 毒副反應 按1979年WHO抗癌藥物毒性反應標準評價，分為0～IV度。每個周期化療前檢查肝、腎功能及血常規、尿常規等，觀察毒副反應，及時評價。

2 結果

2.1 低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液的療效 共完成低滲溫熱腹腔灌注化療42周期，CR7例，PR15例，SD5例，PD4例，CR+PR占70.97%。中位進展時間（TTP）3.6個月（2～9個月），中位生存期（MST）5.6個月，詳見表1。

2.2 毒副反應 本組患者主要毒副反應為血白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、血肌酐升高、惡心、嘔吐等，詳見表2。

表1 低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液的療效（例）

表2 低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液的毒副反應（例）

3 討論

惡性腹水是進展期惡性腫瘤常見的并發癥之一，嚴重影響患者生活質量，預后較差，其主要原因為腫瘤侵襲腹膜和（或）腸壁，使血管內皮細胞受損，增加血管通透性，血流中大分子物質滲出。近年來研究表明，部分細胞因子和血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶等可以增加血管通透性，同時促進新生血管形成，導致腹水產生；也有證據表明，待腫瘤轉移致腹腔淋巴管并形成癌栓時亦可產生腹腔積液[3-8]。如何提高這部分患者的療效及延長其生存期，提高生活質量一直是臨床研究的熱點，筆者采用低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積液，以期針對上述情況有所改善，嘗試建立治療惡性腹水標準方案。

腹腔化療是目前治療惡性腹水一種常用且有效的方法，與靜脈化療比較，灌注化療藥物可增加藥物與腹腔的接觸面積，提高腹腔內藥物濃度，對腹腔種植腫瘤具有較好的姑息治療作用；同時藥物經門靜脈系統入肝，對肝內微小轉移瘤亦有效，全身的不良反應小，也可經腹腔內淋巴組織進入淋巴管，對癌栓所致的淋巴管阻塞亦有較好的治療作用[5]。

有報道顯示[6]，腹腔內灌注化療藥物后，腹腔積液藥物濃度為靜脈給藥的64～139倍，更有利于直接殺傷腫瘤細胞。另外，順鉑與5-氟尿嘧啶臨床及細胞動力學研究已證實[7]，兩者具有明顯的協同作用，加上抗瘤普廣，特別是其骨髓抑制幾乎是所有化療藥最輕者，為多次腹腔化療提供了理論基礎，且具有吸收緩慢，腹膜滲透性強、刺激性小、能夠直接或通過代謝殺死腫瘤細胞、能迅速從血漿清除。

有實驗證明，腫瘤細胞比其來源的正常細胞對熱更敏感，腫瘤組織由于缺乏完善的血液循環系統，受熱后腫瘤內血流量增加減少，散熱力差[8-9]。另外長時間受熱后血流量反而會下降，因此腫瘤內的溫度要高于腫瘤周圍的正常組織。有研究發現，43℃或以上溫度使蛋白質變性是腫瘤細胞致死的主要原因，加熱后腫瘤細胞死亡是以凋亡為主，死亡過程迅速[10]。

本研究中采用低滲雙蒸餾水是主要創新點，其技術關鍵點：（1）腹腔穿刺術熟練；（2）腹腔積液不能一次性排放干凈，當日排放腹水1 500ml后，予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注，次日重復放液1 500ml，再予加熱至43～45℃注射用雙蒸餾水1 000ml行腹腔灌注；（3）水溫控制要點，雙蒸餾水加熱時可高于45℃，在腹腔灌注時控制水溫，掌握先快后慢原則，當患者感覺熱，但可耐受為最佳。溫熱低滲液聯合腹腔內灌注化療治療惡性腹腔積液主要并發癥有化學性腹膜炎、腸穿孔、臟器損傷及腹痛等，本組31例患者未出現嚴重并發癥。

據報道，單純腹腔化療或等滲熱灌注化療惡性腹腔積液治療方法有效率在40%～60%[11]。筆者應用溫熱低滲液聯合腹腔內灌注化療治療惡性腹腔積液，其結果顯示CR+PR占70.97%，中位TTP3.6個月，中位MST5.6個月。有效病例腹脹、腹痛緩解明顯，且食欲增加，體能改善，生活質量改善明顯。毒副反應方面消化道反應為主要表現，另可出現血紅蛋白減少，可能與灌注注射用水引起腹腔內環境由高滲狀態變為低滲狀態變使更多紅細胞滲入腹腔所致，其次為血白細胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、血肌酐升高。以上毒副反應多數患者可耐受。

綜上所述，采用低滲溫熱腹腔灌注化療治療惡性腹腔積與單純腹腔化療或等滲熱灌注化療相比療效有所提高，在延長患者的生存期、提高生活質量方面效果較好，臨床上可推薦應用。

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ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of low permeability hyperthermic peritoneal perfusion chemotherapy in treatment of malignant peritoneal effusion．MethodsThirty one patients with malignant peritoneal effusion were included in the study．A single-lumen central venous catheter was placed by abdominal puncture．After ascites was drained, 1000ml double distilled water of 43-45℃was injected into peritoneal cavity,followed by injection of cisplatin 60 mg and fluorouracil 500 mg peritoneally．Conventional treatment was given,including simple hydration and anti-nausea drugs．The treatment was repeated after a week if necessary．ResultsForty two cycles were completed in 31 patients,among whom CR was in 7 cases,PR 15, SD 5 and PD 4 with a response rate(CR+PR)of 71．0%．The median time of progression was 3．6 months(2～9 months),the median overall survival was 5．6 months．Digestive tract reaction is the main toxic and side effects．ConclusionLow permeability hyperthermal peritoneal perfusion chemotherapy is effective in treatment of malignant peritoneal effusion．

2014-08-08）

（本文編輯：嚴瑋雯）

海鹽縣衛生局科技計劃項目（2013WSYB009）

314300 海鹽縣人民醫院腫瘤科

孫貴富，E-mail：sunguifu1@126.com

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