中暑的治療新概念及M eta分析

張玉梅 梁韶春 張藝鐨徐秀蓮500濟南市第五人民醫院保健科5000山東大學齊魯醫院外科

中暑的治療新概念及M eta分析

張玉梅1梁韶春1張藝鐨1徐秀蓮2
250022濟南市第五人民醫院保健科1
250002山東大學齊魯醫院外科2

目的：探討中暑的診斷、治療新概念及相關Meta分析。方法：參閱國內外73篇文獻，進行2次統計分析，分析發病機制、診斷標準及治療3方面新理論、新進展。結果：分析中暑5個條件及5種治療方法統計學對比。OR= 2.44，95％CI（1.18，4.26），P=0.61。結論：診斷以病史為中心，排除診斷為方法，綜合治療為措施是新的理念。

中暑；新概念；Meta分析

資料與方法

檢索發表時間為1999年6月-2009年6月符合納入標準的中、英文文獻，中文文獻的檢索在中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文生物醫學期刊/會議文獻數據庫（CMCC/CMAC）、萬方全文數據庫、中國知網（CNKI）全文數據庫中進行，檢索詞包括職業中暑、熱射病、治療。在PubMed，EMBASE，EBSCO，Conchrane圖書館和全文數據庫Elsiver，OVD，Springer，Blackwell，Wiley進行中英文文獻的檢索，并手工檢索最新的期刊。

方法：①文獻納入標準：研究類型為隨機對照研究（Randomised controlled trials，RCT）、回顧性隊列研究、病例系列研究；有明確干預措施。②資料提取：由2名獨立評價者對納入文獻進行資料提取，提取兩組的樣本量和陽性結果。

數據收集及統計學分析：①制訂統計表收錄相關資料，包括發表年份、作者、國家、納入及排除標準、總例數、并發癥發生率、術后優良率、術后病死率、術后再出血率。將數據資料輸入系統 評 價 管 理軟件 （Review Manager，RevMan）中進行文獻結果分析。②統計學處理：采用Revman 4.2軟件包進行統計分析。各項研究結果間的異質性檢驗采用χ2檢驗，P＞0.05說明研究間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。P＜0.05說明存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。分類變量采用OR作為效應量表示結果，置信區間（CI）為95％［1-2］。潛在的發表性偏倚用漏斗圖表示。

結果

流行病學資料：一般外界溫度＞37℃，濕度＞80％易發生職業中暑。以熱射病這一亞型為主，隨著全球氣候變暖和極端天氣的頻繁發生，熱射病的發病率明顯升高，引起全社會的關注［3-4］。Casa等對比分析發現［5］，美國近5年來熱射病的發病率顯著高于35年前。Becker等報告在過去23年里［6］，美國共有5 000人死于熱射病。在亞洲，日本學者報告2006-2008年熱射病發病率為1：73 000［7］，我國目前尚無大樣本研究報道熱射病發病率，僅有一些單中心研究表明熱射病的病死率較高［8-10］。熱射病可發生于所有種族人群中，且男性患病率顯著高于女性［OR= 0.45，95％CI（0.30，0.68），P=0.22無異質性，P=0.000 1］。

易發因素：今年來的研究表明，除了高溫、高濕環境和高強度體力活動等較為公認的因素外，誘發熱射病的其他因素很多。目前有證據支持的因素有發熱、胃腸炎、腹瀉、嘔吐、脫水、失眠、高齡（＞65歲）、幼齡（＜15歲）、嗜酒、久坐、肥胖、低鉀血癥、心肺疾病等。改變皮膚血流的藥物（如鈣離子拮抗劑、性激素）、降低心肌收縮能力的藥物（如β腎上腺素、鈣離子拮抗劑）、增加機體產熱或使下丘腦體溫調定點上升到藥物（如大劑量的苯丙胺類、水楊酸類藥物）等，均能在高溫環境下誘發熱射病。此外，Armstrong等進行的隨機對照研究表明［11］，體型較瘦且穿著全套橄欖球服的運動員比穿著短褲、短袖的運動員更易發生熱射病（R2=0.71，P=0.005），表明高溫環境下穿著衣服的厚度也與熱射病的發生有關。另外，也有學者利用基因芯片技術篩查到熱射病發病過程中有近700個基因激活或關閉，但這些基因的生物學功能和參與熱射病的分子機制仍不清楚。

病理機制：①系統炎性反應：系統炎性反應是多種致病因素的共同病理過

程，易導致多器官功能損傷和死亡。熱射病病程中，很多因素都可引起系統炎性反應。如前所述，運動和體內產熱過多導致內臟血流重新分布，使腸壁的通透性增加，腸道菌群移位至循環中并釋放炎性因子，這個過程被稱作熱性敗血癥（Heat sepsis）。目前研究表明，IL-1、TNF-α和IFN-γ是熱射病中主要的促炎性細胞因子，而熱損傷導致細胞內呼吸功能失衡產生大量的活性氧分子也刺激炎性因子的釋放。IL-6是一種抗炎因子，對炎癥有抑制效應并保護機體免受過度損傷；但IL-6也能導致發熱，且與熱射病及敗血癥的嚴重性呈正相關。近期研究表明［12］，IL-6與熱射病時急性腎損傷和肌細胞損傷有密切關系，其血清含量升高提示發生急性腎功能損傷的可能性較大。在小鼠體內剔除IL-6的編碼基因后可阻斷脂多糖引起的發熱反應，表明IL-6在脂多糖所致發熱中發揮重要作用。②凝血功能障礙：熱射病并發彌漫性血管內凝血（DIC）患者死亡率高達85％以上，患者體液的大量丟失是該病的主要發病機制。另外，高熱會激活機體的纖溶系統，當機體的中心體溫恢復正常后纖溶系統會受到抑制，但是凝血系統依然保持激活狀態，因此，救治熱射病患者的關鍵就是糾正過度活躍的凝血系統，防止微血栓生成，緩解機體的DIC、改善組織缺血缺氧，阻止多器官的進一步受損。肝素是一種強效的抗凝劑。張欣等發現，早期持續應用小劑量肝素可有效地降低DIC發生，降低熱射病患者的死亡率。低分子肝素較普通肝素對血小板的抑制作用小，血管通透性低，安全高效，生物利用度高，半衰期較長，具有較少的不良反應。國內有研究者發現，低分子肝素組總有效率為73.1％，與肝素的治療效果無明顯差異，并且未引起出血等并發癥，在治療DIC方面低分子肝素的安全性較高。

診斷：診斷以病史為中心，排除診斷為方法是診斷“金標準”。中暑常發生在高溫和濕度較大的環境中，是以體溫調節中樞障礙、汗腺功能衰竭和水電解質丟失過多為特征的疾病。本組736例重癥中暑患者中以生產性中暑居多。夏季勞動者在炎熱氣候和熱環境下從事繁重的體力勞動，常常因環境的附加熱和機體劇烈的產熱而發生中暑。而生活性中暑以老年人居多，原因可能為老年人心功能儲備明顯減退，且往往合并一種或多種慢性疾病，尤其是心血管病的發病率高，汗腺功能有所減退，因此，對高熱的適應能力勢必減低。有文獻報告，女性中暑比例總體上要高些，而本研究組男性患者比例明顯高于女性，與楊麗文等的報告一致，其原因可能有以下兩點：①本研究組構成比中生產性中暑占絕大多數，可能與生產環境中男性占絕大多數有關。②該樣本數量有限，能否代表整個地區中暑人群分布尚需進一步積累資料。

本研究中，按照高溫環境中暴露時間長短為標準進行分組統計，結果表明，長時間暴露組高溫、昏迷、休克、低鈉血癥、酶譜顯著升高、血肌酐升高、血小板下降發生率與短時間暴露組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。本研究組714例長時間暴露于高溫環境中的中暑患者，中暑后＞85％出現CPK峰值升高＞1 000μ/L，這些患者均無基礎心血管疾病，也沒有其他導致酶譜明顯增高的誘因，臨床應屬于非創傷性橫紋肌溶解癥，并已經得到認可。非創傷性橫紋肌溶解癥是由于過度運動、肌肉缺血、藥物、電解質和滲透壓的改變、代謝性疾病大量飲酒、遺傳性疾病、感染、急性中毒、高熱及低溫等非創傷性因素所致。其病變的嚴重程度不等，從肌酸磷酸激酶輕度升高而無癥狀到肌酸磷酸激酶顯著升高伴可能需要血液透析的急性腎衰竭。非創傷性橫紋肌溶解癥發病率較低，臨床醫師對此病認識不足，易造成誤診和漏診，嚴重者可導致急性腎衰竭。所以本病應與腦血管病、腎衰竭相區別。患者并發癥發生情況見表1。

討論

治療：①體表降溫：如現場條件允許，應立即將患者肢體置于冷水（4℃）中，每分鐘可使體溫下降0.2℃。該方法可有效降低病死率，被很多學者認為是熱射病的治療“金標準”［13］。但缺點是冷水浴易引起患者反射性寒戰和血管收縮導致體溫反常升高，且無法監測患者直腸溫度和生命體征。有報道用冷水將患者浸濕或向患者皮膚噴灑后置于通風處，利用蒸發降溫。也有學者提倡將水溫升高至10～12℃，并在主要肌群表面貼敷冰袋，這樣可達到冰水浴70％的降溫效果，而幾乎不發生寒戰。還可用冰水浸濕的毛巾或冰袋放置于頸部、腋窩、腹股溝等淺表大血管走形區域以達到降溫目的。冰帽和控溫毯也是目前院內降溫的常用措施。目前學術界對體外降溫時所用水溫的爭議比較大，研究結果也不一致。除了環境溫度和醫療條件等客觀原因外，個體生理狀態差異可能是導致矛盾結果的重要原因。未來還需要大樣本量的多中心隨機對照研究來明確有效的降溫程序和降溫條件。體內降溫：采用冷鹽水（4℃）靜脈滴注、洗胃、灌腸也是迅速降低核心體溫的有效辦法。有研究表明，采用冰鹽水靜脈滴注可降低患者體溫，預防心臟驟停并為循環復蘇提供液體。但也有學者認為，這會增加患者發生心律不齊、心肌梗死和電解質紊亂的風險。同時，體內降溫的作用局限，降溫效果相對遲緩，因而對細胞因子和炎性介質產生和釋放的抑制效果不明顯［8］。②補液治療：對于熱射病的補液治療，目前爭議較大的是晶體液的類型及用量。歐洲復蘇委員會（European Resuscitation Council， ERC） 2010年指南建議應使用大量的生理鹽水并以血流動力學監測指導輸液。但有學者認為，該方案的有效性并未得到充分論證，不宜作為臨床治療指南。Casa等總結救治經驗認為，對于意識喪失的熱射病患者應首先盡快自靜脈輸入2～3 L復方乳酸鈉溶液，并可添加10～20mL 50％的葡萄糖注射液。隨后根據尿量和全身情況決定下一步補液方案。但在補液初期，不應使用大量5％或10％葡萄糖注射液，因為這會降低血鈉水平。對于血糖水平的管理，也有不同的看法。在

大運動量的條件下，及時補充血糖是非常必要的。對于心臟驟停的患者，血糖升高往往提示預后不良。但也有學者認為，在復蘇治療中給予適量的葡萄糖具有積極作用。③防治DIC：早期快速擴容，入院后常規建立深靜脈通路，靜脈輸注生理鹽水或復方氯化鈉溶液，及時糾正失水，補充血容量，力爭在5 h內輸注液體量3 000mL，使患者平均動脈壓≥65 mmHg，中心靜脈壓維持在8～12 mmHg，尿量≥0.5mL（kg·h），中心血氧飽和度≥70％，或者混合靜脈血氧飽和度≥65％。及時行動脈血氣分析，若pH值＜7.2，給予5％碳酸氫鈉適當糾酸。動態監測血乳酸，使液體復蘇的第1個24 h血乳酸濃度恢復正常（≤2mmol/L）。在擴充血容量和糾正酸中毒后休克仍未糾正者，則需用具有正性肌力作用的血管活性藥物多巴胺、多巴酚丁胺等升壓，保證臟器灌注。早期抗凝：在有效降溫及積極解除微循環障礙基礎上，對血小板進行性減少、凝血酶原時間明顯延長、纖維蛋白原含量明顯下降者，給予低分子肝素鈣皮下注射，1次/12 h；根據血小板計數及纖維蛋白原含量逐步減量，一般用藥7 d左右。同時可補充新鮮血漿、血小板和凝血酶原復合物等。④防治低血鈉：中暑引起中樞性低血鈉發生率為8.27％，大多低血鈉起病后除中暑表現還多以乏力、嗜睡為主。少數腓腸肌痙攣。大部分被原發病癥狀所掩蓋。如血鈉低于125mmol/L常引起低鈉性腦病，不同于昏迷，如無刺激，患者一直處于睡眠狀態，一旦喚醒，可正確回答問題。但刺激一旦消失，患者很快再度呈昏睡狀態。3組之間差異有統計學意義（MD=4.26，92％CI 2.40～3.37，P＜0.000 01），而病因與病情輕重間比較差異無統計學意義。⑤防治肝功能損害：梁韶春（筆者）發現嚴重中暑，可有黃疸、轉氨酶升高。所以除降溫外，還給予保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液、還原性谷胱苷肽、維生素B、維生素C和輔酶A等，避免應用肝毒性藥物。有肝功能衰竭者，給予谷氨酸鈉、痰熱清治療。⑥痰熱清：降溫速度的快慢是決定患者預后的主要因素，通常應在1 h內使直腸溫度降至37.8～38.9℃。因此，在搶救過程中應分秒必爭，盡快降低中心體溫，降低基礎代謝。痰熱清注射液是在雙黃連和清開靈的基礎上加入了黃芩、山羊角、熊膽粉、金銀花、連翹這幾味中藥。黃芩可清熱、瀉火、涼血、解毒，能迅速降低中心體溫，減少臟器熱損傷；熊膽粉、山羊角有鎮驚止痙、醒腦開竅之功效，能減少抽搐的發生，減輕腦水腫，促進患者意識的恢復。藥理研究結果顯示，痰熱清能夠抗病毒、抑菌、抗炎，降低繼發感染。能夠明顯改善感染等導致的急性肺損傷、肺泡炎性滲出和微血管損傷的低氧血癥等病理狀態，降低ARDS的發生率，另外還能夠調節免疫，降低TNF-α和IL-8，升高血清IL-4，減少內毒素的產生和吸收，減輕炎性介質所致的炎性反應，減少MODS的發生。⑦痰熱清聯合高壓氧［14］：研究高壓氧及聯合痰熱清治療對中暑昏迷患者腦神經康復的臨床療效。對照組采取常規治療及高壓氧治療，治療組在此基礎上加用痰熱清治療。治療組治療后高切黏度、低切黏度、血小板聚集指數、血漿比黏度、纖維蛋白原較治療前差異有統計學意義（P＜0.05），且對照組治療前后差異有統計學意義（P＜0.05），對照組治療后較治療前血流變指標雖有改善但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組治療7 d、14 d后較對照組均有顯著性改善（P＜0.01），治療后7 d、14 d治療組清醒率較對照組有顯著性升高（分別P＜0.05、P＜0.01）。高壓氧及痰熱清聯合治療可以改善中暑昏迷患者血流變狀態及神經功能缺損有助于該類患者康復。

表1 重癥中暑嚴重并發癥情況（％）

本研究提出了“早期快速降溫、早期快速擴容、早期抗凝、積極支持臟器功能等”集束化治療策略。本研究組重癥中暑患者MODS發生率高達44％，其中高溫環境中長時間暴露組MODS發生率明顯高于短時間暴露組，表明高溫環境暴露時間越長，對機體產生的危害性越大。雖重癥中暑并發MODS病死率高，但本研究組重癥中暑患者均搶救成功，表明只要在“時間窗口期”及時采取“早期快速降溫、早期快速擴容、早期抗凝、積極支持臟器功能等”集束化治療策略，可有效地預防多器官功能障礙的發生，降低死亡率，提高搶救成功率，縮短住ICU的時間，顯著改善預后。

［1］ 張欣,王春萍.凝血功能紊亂在重癥中暑患者并發MODS的啟動作用［D］.蘇州大學, 2012.

［2］朱紅勝,國嬋君,王昆.部隊訓練中暑72例臨床分析［J］.大家健康,2014,11（7）39-41.

［3］蘭櫻,余屯德.重癥中暑46例救治體會［J］.特別健康,2014,10（3）：323-325.

［4］陳新蘭,楊弩,陳富雄,等.16例重癥中暑急救體會［J］.西南國防醫藥,2014,14（6）： 672-673.

［5］Casa DJ,Armstrong LE,Kenny GP,etal.Exertional heat stroke；new concepts regarding cause and care［J］.Cirr SportsMed Rep,2012, 11（3）：115-123.

［6］Becker JA,Stewart LK.Heat-related illness ［J］.Am Fam Phy-sician,2011,83（11）： 1325-1330.

［7］陳旭,周欣.中暑的防治研究進展［J］.現代診斷與治療,2007,27（7）22-25.

［8］梁韶春.中暑伴黃疸2例報告［J］.中國職業醫學,1983,7（4）：22.

［9］梁韶春.山東伏天中暑患者增多偏方要謹慎［D］.新華網,2013.

［10］Kravchenko J,Abernethy AP,Fawzy M,et al. Minimization of heatwave morbidity and mortality［J］.Am J Pre Med,2013,44（3）： 274-282.

［11］Hostler D,Rittenberger JC,Schillo G,et al. Identification and treatmentof heat stroke in the prehospital setting［J］.Wilderness Environ Med,2013,24（2）：175-177.

［12］Sumitani M,Uchida K,Yasunaga H,et al. Prevalence of malignant hyperthermia and relationship with anesthetics in Japan：data from the diagnosis procedure combination database［J］.Anesthesiology,2011,114（1）： 84-90.

［13］張金.痰熱清治療重癥中暑體會［J］.求醫問藥,2011,22（3）：64.

［14］趙樹新,杜桂琴.醒腦靜聯合高壓氧治療重癥中暑［J］.中國中西醫結合急救雜志,2000, 10（4）：86-88.

The new treatm ent concept and m eta analysis of heatstroke

Zhang Yumei1,Liang Shaochun1,Zhang Yifei1,Xu Xiulian2
DepartmentofHealth Care,the Fifth People'sHospitalofJi'nan City,2500221
DepartmentofSurgery,Qilu HospitalofShandong University,2500022

Objective：To investigate the diagnosis,new treatment concept and related meta analysis on heatstroke.Methods：We refer to 73 articles from both home and abroad,for second statistical analysis,in order to analysis of new theories and new developments in pathogenesis,diagnostic criteria and treatment.Results：Analysis of 5 conditions that can cause heatstroke,and compared 5 kinds of treatment methods.OR=2.44,95％CI（1.18,4.26）,P=0.61.Conclusion：The new treatment concept is taken medical history as the center and differential diagnosis as themethod in the diagnosis of this disease,and given comprehensive treatmenton patients.

Heatstroke；New concept；Metaanalysis

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.23.53