終點(diǎn)HBsAg定量與普通干擾素治療慢性乙肝停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

陳曉輝 邊城

261100青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院（濰坊市寒亭區(qū)人民醫(yī)院）1266011青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2

終點(diǎn)HBsAg定量與普通干擾素治療慢性乙肝停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)性分析

陳曉輝1邊城2

261100青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院（濰坊市寒亭區(qū)人民醫(yī)院）1
266011青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2

目的：比較治療終點(diǎn)（停藥）HBsAg定量，分析終點(diǎn)HBsAg定量與普通干擾素治療慢性乙肝1年內(nèi)復(fù)發(fā)的相關(guān)性。方法：2009年1月-2013年6月收治慢性乙型肝炎患者90例，分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組，比較兩組停藥時(shí)HBsAg定量的不同。結(jié)果：復(fù)發(fā)組停藥時(shí)HBsAg定量較高，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：普通干擾素治療慢性乙肝達(dá)到治療終點(diǎn)時(shí)HBsAg定量的高低與停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率存在明顯的正相關(guān)性。普通干擾素治療慢性乙型肝炎停藥時(shí)HBsAg的水平是推斷治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的有效預(yù)測指標(biāo)。

終點(diǎn)HBsAg定量；慢性乙型肝炎；普通干擾素；復(fù)發(fā)；相關(guān)性分析

根據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)，HBsAg清除是理想的慢性乙肝治療終點(diǎn)，是最接近臨床治愈的結(jié)果。免疫控制是實(shí)現(xiàn)這一終點(diǎn)的關(guān)鍵。APASL指南指出，HBsAg定量＜1000IU/mL可作為非活動(dòng)攜帶期即免疫控制期的判斷指標(biāo)。為了解停藥時(shí)HBsAg定量與普通干擾素治療慢性乙肝停藥1年內(nèi)復(fù)發(fā)的關(guān)系，進(jìn)行了如下研究。

資料與方法

2009年1月-2013年6月收治慢性乙型肝炎患者90例，男48例，女42例，年齡22～45歲，平均35.6歲，谷丙轉(zhuǎn)氨酶2～10U/L，平均約197U/L，HBV DNA4～7lgcopies/mL。診斷符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。可排除妊娠、甲狀腺疾病、糖尿病、精神病史、癲癇、酗酒或吸毒、自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、治療前血常規(guī)異常患者，無合并甲、丙、丁、戊型肝炎病毒以及HIV及其他病毒或細(xì)菌感染，經(jīng)普通干擾素α-2b600萬U，隔日1次皮下注射，基本療程48周。達(dá)到治療終點(diǎn)（若HBeAg陽性則HBeAg已發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，每個(gè)病例至少連續(xù)2次不同時(shí)間HBVDNA＜3lgcopies/mL）后分別于停藥時(shí)及后4、12、24、48周行完整定期復(fù)查。

標(biāo)本采集：患者于清晨空腹選擇肘靜脈抽取全血5mL，樣本均無溶血等異常，保存?zhèn)溆谩Ｍ尾煌N檢測的血清樣本均須同次采集。

檢測項(xiàng)目和監(jiān)測指標(biāo)：入組患者分為復(fù)發(fā)組和無復(fù)發(fā)組，分別在治療終點(diǎn)及停藥后4、12、24、48周收集血液標(biāo)本，每次檢測HBsAg（ArchitectHBsAg定量檢測系統(tǒng)檢測）、HBVDNA定量（實(shí)時(shí)熒光定量PCR法，檢測下限為103 copies/mL）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。檢驗(yàn)各組變量正態(tài)分布情況，偏態(tài)分布的定量資料用M（QR）表達(dá)。比較兩組定量資料是否存在差異采用Mann-Whiney檢驗(yàn)。兩組間均數(shù)比較采用較正χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1年內(nèi)復(fù)發(fā)組與無復(fù)發(fā)組治療終點(diǎn)時(shí)HBsAg定量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)組，停藥時(shí)HBsAg定量較高；無復(fù)發(fā)組停藥時(shí)HBsAg定量相對較低。這說明普通干擾素治療慢乙肝達(dá)到治療終點(diǎn)時(shí)HBsAg定量的高低與停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率存在明顯的正相關(guān)性。

討論

慢性乙型肝炎發(fā)病形勢嚴(yán)峻，其治療關(guān)鍵是抗病毒，而目前抗乙肝病毒的藥物都不能徹底地清除HBV。近年來根據(jù)現(xiàn)有臨床證據(jù)，HBsAg清除是理想的慢性乙肝治療終點(diǎn)，是最接近臨床治愈的結(jié)果，免疫控制是實(shí)現(xiàn)這一終點(diǎn)的關(guān)鍵。干擾素通過免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒抑制HBV復(fù)制和清除HBV，故其作為免疫調(diào)節(jié)劑對持久應(yīng)答的貢獻(xiàn)更大。但是由于聚乙二醇干擾素治療費(fèi)用較高，所以在基層醫(yī)院符合指征的患者更偏向于使用普通干擾素進(jìn)行治療。然而其應(yīng)答率僅30％～40％，且不良反應(yīng)明顯，使最合適的療程達(dá)到更好的持續(xù)應(yīng)答這一目標(biāo)顯得更加迫切。合適的個(gè)體化治療方案，可以降低乙肝不良事件發(fā)生的幾率，較持久的達(dá)到免疫控制。

目前已知，抗病毒治療終點(diǎn)時(shí)達(dá)到低水平cccDNA被認(rèn)為與停藥后獲得長期持久應(yīng)答有關(guān)[1]，所以抗乙肝病毒治療的關(guān)鍵是達(dá)到低水平的cccDNA。cccDNA進(jìn)入肝細(xì)胞核與宿主DNA整合以后，以其mRNA和前基因組RNA等為模板，不斷逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生新的乙肝病毒，與血清HBsAg水平密切相關(guān)。Chan等通過取樣研究發(fā)現(xiàn)治療前或結(jié)束時(shí)肝內(nèi)cccDNA與血清中HBsAg水平均顯著相關(guān)[2]，且二者的下降程度明顯相關(guān)，這說明在臨床工作中，HBsAg可以作為cccDNA的替代指標(biāo)監(jiān)測病毒的復(fù)制程度。

在一項(xiàng)核苷（酸）類似物抗乙肝病毒達(dá)到治療終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析中，治療過程中血清HBsAg定量下降與停藥后持續(xù)應(yīng)答有關(guān)，因?yàn)镠BsAg定量與肝內(nèi)HBVcccDNA定量密切相關(guān)，顯示停藥時(shí)HBsAg定量越低越不易復(fù)發(fā)，其中5例HBsAg轉(zhuǎn)陰患者停藥12～36個(gè)月均未見復(fù)發(fā)，提示對于雖已達(dá)到抗病毒停藥標(biāo)準(zhǔn)、但HBsAg水平仍高的患者，建議延長抗病毒治療療程[3]。故有人指出HBsAg水平定量監(jiān)測可以作為持續(xù)治療及是否停藥的一項(xiàng)指標(biāo)[4]。本研究通過對90例患者普通干擾素治療停藥后1年的隨訪監(jiān)測分析，發(fā)現(xiàn)治療終點(diǎn)時(shí)低HBsAg定量的患者停藥后1年內(nèi)復(fù)發(fā)率較低，較高HBsAg定量的患者復(fù)發(fā)率較高，說明普通干擾素治療慢乙肝終點(diǎn)時(shí)HBsAg定量水平與停藥后1年內(nèi)乙肝的復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)。這為普通干擾素對慢乙肝的個(gè)體化治療提供了部分依據(jù)，為我們指導(dǎo)患者做出停藥的選擇提供了幫助。但是由于基因變異，可以使得血清中HBsAg定量不能實(shí)際地反映真實(shí)水平，且我們研究的樣本數(shù)量有限、檢驗(yàn)誤差及統(tǒng)計(jì)偏差等均可能會(huì)不同程度地影響研究結(jié)果，故對于終點(diǎn)時(shí)HBsAg定量值以多少作為停藥的參考點(diǎn)，我們需要更大的樣本量、更成熟的操作技術(shù)及統(tǒng)計(jì)技術(shù)來做更進(jìn)一步的分析。

[1]陳智.乙型肝炎病毒cccDNA研究現(xiàn)狀[J].中華傳染病雜志,2003,21（1）：8-10.

[2]ChanHL,WongVW,TseAM,etal.Serum hepatitisBsurfaceantigenquantitationcan reflecthepatitisBvirusintheIiverandpredicttreatmentresponse[J].ClinGastroenterol Hepatol,2007,5：1462-1468.

[3]梁延秀,江建寧,蘇明華,等.核苷（酸）類似物抗乙型肝炎病毒達(dá)到治療終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)停藥后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析[J].中國傳染病雜志,2011,39（5）：276-281.

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表1 兩組患者治療相關(guān)指標(biāo)分析±s）

表1 兩組患者治療相關(guān)指標(biāo)分析±s）

組別 例數(shù) 術(shù)中出血量（mL） 總出血量（mL） 陰道流血天數(shù)（d） β-HCG復(fù)常時(shí)間（d） 住院天數(shù)（d）腹腔鏡組 34 230.2±32.1 350.4±34.5 4.8±1.3 14.1±5.2 4.1±0.4常規(guī)組 30 625.3±41.6 850.3±42.4 7.9±2.3 28.1±9.3 6.3±0.7 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

討論

臨床治療異位妊娠可采取甲氨蝶呤保守治療的方式，治療機(jī)制是抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死、脫落、吸收。通過藥物殺死胚胎組織達(dá)到止血、保留輸卵管等目的。但都難免出現(xiàn)難以控制的大出血，部分患者需切除病側(cè)輸卵管減少再次受孕機(jī)率，甚至失去生育能力，且術(shù)后并發(fā)癥較多，嚴(yán)重威脅到產(chǎn)婦的身體健康和生命安全。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)開始被應(yīng)用于異位妊娠的治療之中，大量的研究證實(shí)，其在異位妊娠中具有良好的效果和安全性[1-2]。采用腹腔鏡手術(shù)治療異位妊娠，可以通過鏡頭對具體情況進(jìn)行觀察，看到的視野與開腹手術(shù)相比更為清晰，可以有效地避免各種不必要的手術(shù)損傷的出現(xiàn)，提高手術(shù)的安全性。而且，腹腔鏡下的電切術(shù)不會(huì)影響到患者子宮的正常功能，對患者的損傷較小，可以提高患者術(shù)后的宮內(nèi)妊娠率等。有文獻(xiàn)報(bào)道腹腔鏡治療異位妊娠具有創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[3]，可作為希望保留生育功能的異位妊娠患者首選方案，電切術(shù)后輸卵管再通率及再次宮內(nèi)妊娠成功率明顯優(yōu)于單純藥物保守治療，是一種安全高效的治療方案。

本次研究結(jié)果顯示，腹腔鏡組的術(shù)中出血量、陰道流血天數(shù)、總出血量、住院天數(shù)、血清β-HCG復(fù)常時(shí)間各項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于常規(guī)組，經(jīng)隨訪，再次異位妊娠發(fā)生率低于常規(guī)組，與同類研究結(jié)果基本一致[4-5]，表明利用腹腔鏡治療未破裂型異位妊娠可以獲得良好的臨床效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

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CorrelationanalysisofterminalHBsAgquantityandtherecurrencewithin1yearofchronichepatitisbtreated withordinaryinterferon

ChenXiaohui1,BianCheng2
TheMedicalCollegeinQingdaoUniversity（thepeople'shospitalofhantingdistrictinweifang）2611001
ThefirsthospitalaffiliatedtomedicalschoolinQingdaouniversity2660112

Objective：TocomparethetreatmentterminalHBsAgquantityandanalyzethecorrelationofterminalHBsAgquantity andtherecurrencewithin1yearofchronichepatitisbtreatedwithordinaryinterferon.Methods：90casesofpatientswithchronic hepatitisbfromJanuary2009toJune2013weredividedintotherelapsegroupandtheno-relapsegroupandthedifferencesof HBsAgquantityinthetwogroupswerecompared.Results：TheterminalHBsAgquantityoftherelapsegroupwashigher,therewas statisticallysignificantdifferencebetweenthetwogroups（P＜0.05）.Conclusion：TheterminalHBsAgquantityofchronichepatitis btreatedbyordinaryinterferonhadobviouslypositivecorrelationwiththerecurrenceratewithin1year.TheterminalHBsAg quantityofchronichepatitisbtreatedbyordinaryinterferonwasinferredeffectivepredictorsofrecurrencewithin1yearafter treatment.

TerminalHBsAgquantitative；Chronichepatitisb；Ordinaryinterferon；Recurrence；Correlationanalysis

10.3969/j.issn.1007-614x.2015.13.48