雌二醇屈螺酮片對絕經后女性血清中同型半胱氨酸的影響

胡平，王藹明，宋志琴，趙勇

（1.內蒙古民族大學蒙醫藥學院，通遼 028000；2.中國人民解放軍海軍總醫院婦產科，北京 100048）

高同型半胱氨酸血癥是近年來新發現的誘發動脈粥樣硬化（AS）等心腦血管疾病及外周血管閉塞性疾病的獨立危險因素［1-2］。目前已證實對絕經后女性使用雌激素治療可以下調血清中同型半胱氨酸（Hcy）水平，降低AS 和冠心病的發生率。雌二醇屈螺酮片，商品名安今益（angeliq），是一種低劑量、連續聯合激素治療的產品，由雌二醇和屈螺酮組成。雌二醇是一種天然雌激素，與人體自身分泌的雌激素結構完全相同；屈螺酮具有獨特的活性孕激素成分，能夠抑制腎素分泌，對平穩血壓和降低心血管事件風險都具有潛在的好處。雌二醇屈螺酮片是否能夠降低絕經后女性血清中的Hcy水平，進而降低心血管事件風險，值得臨床關注。本研究對絕經后使用雌二醇屈螺酮片的女性臨床資料進行分析，探討雌二醇屈螺酮片對絕經后女性血清中Hcy水平以及脂質代謝的影響，以期為臨床治療提供依據。

資料與方法

一、研究對象

選取2012年5月至2013年5月就診于海軍總醫院婦產科門診、使用雌二醇屈螺酮片治療的絕經后女性，所納入患者均出現絕經綜合癥狀（潮熱、出汗、焦慮、心悸、煩躁、失眠、陰道干澀、月經紊亂等癥狀），影響生活質量并主動要求治療，經全面體檢和婦科檢查（包括乳腺和宮頸脫落細胞學檢查、盆腔彩超、性激素三項等）以除外妊娠、乳腺腫瘤、內分泌疾病及性激素替代治療禁忌證，并且除外有激素替代治療史、血栓及糖尿病患者。所納入患者年齡47～59歲，共63例。

二、研究方法

1.服藥前后檢查：詳細詢問病史，測量身高、體重、血壓，行改良Kupperman評分，行婦科檢查、宮頸液基細胞檢查（TCT），婦科超聲檢查盆底及子宮內膜厚度，乳腺超聲檢查，抽取靜脈血檢查肝腎功能；檢測血脂水平：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及Hcy水平。向患者說明研究目的及可能出現的風險，充分給予患者知情同意權。

2.服藥方法：雌二醇屈螺酮片是由德國拜爾醫藥有限公司生產的復方制劑，由2 mg 屈螺酮和1mg 17β-雌二醇組成，每周期28片，每天口服1片，均連續服用6個療程。

3.療效及觀察指標：（1）療效評價：根據改良Kupperman評分［3］判定圍絕經綜合征的程度，Kupperman評分標準：總分≤6分為正常，＞6～15分為輕度，＞15～30分為中度，＞30分為重度。（2）觀察指標：TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy水平。

4.隨診：服藥前和服藥后1個月、3個月、6個月各行改良Kupperman 評分，檢測血清TC、TG、LDL-C、HDL-C及Hcy水平。

5.檢測方法：于清晨空腹狀態下采取患者靜脈血，血脂水平采用海軍總醫院美國貝克曼庫爾實驗室OXC-800儀器，TC檢測采用終點比色法，TG 檢測采用氧化酶法，LDL-C 和HDL-C 水平檢測采用直接法；Hcy水平檢測采用美國雅培全自動免疫分析儀，使用免疫熒光偏振法。

三、統計學分析

所有數據采用SPSS 17.0 統計學軟件進行分析，計量資料以（±s）表示，差異分析采用單因素方差分析，檢驗水準為α＝0.05。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結 果

一、治療前后更年期癥狀的變化

與治療前相比，使用雌二醇屈螺酮片治療后更年期癥狀明顯減輕，各檢測點改良Kupperman評分均較治療前顯著下降（P＜0.05）；且隨著治療時間的延長，評分呈下降趨勢，各檢測點之間有顯著性差異（P＜0.05）（表1）。

二、治療前后血清中血脂水平和Hcy 水平的變化

與治療前相比，使用雌二醇屈螺酮片治療后血清TC、TG、LDL-C 的水平顯著降低（P＜0.05），且隨著治療時間的延長，TC、TG、LDL-C 的水平呈明顯下降趨勢，各檢測點之間有顯著性差異（P ＜0.05）；HDL-C的水平則有緩慢升高的趨勢，但各檢測點之間無顯著性差異（P＞0.05）。與治療前相比，治療后Hcy水平顯著下降，各檢測點之間有顯著性差異（P＜0.05）（表2）。

表1 治療前后改良Kupperman評分比較（±s）

表1 治療前后改良Kupperman評分比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療后1個月比較，＃P＜0.05；與治療后3個月比較，△P＜0.05

檢測點 例數 Kupperman 評分治療前63 11.79±4.58治療后1個月 63 7.83±3.42＊治療后3個月 63 5.02±3.07＊＃治療后6個月 63 2.19±2.29＊△

討 論

激素治療（HT）是指當機體缺乏性激素，并因此發生或將會發生健康問題時外源性地給予具有性激素活性的藥物，以糾正與性激素不足有關的健康問題。絕經后由于卵巢功能衰退，雌激素缺乏，表現為一系列危害女性生活質量的健康事件，近期表現主要為月經紊亂、血管舒縮功能不穩定（潮熱、出汗）及神經精神癥狀（焦慮、抑郁、癡呆、睡眠障礙等）；遠期可表現為泌尿生殖功能異常（陰道干澀、性交痛、反復泌尿系感染等）、骨質疏松及心血管系統疾病等［4］，目前臨床上多用改良Kupperman評分評估患者病情輕重。HT 是目前比較公認的、能全面解決這一問題的最佳方案。本研究結果也充分顯示使用雌二醇屈螺酮片治療后，患者的絕經期癥狀得到明顯改善，植物神經功能及內分泌系統的紊亂狀態得到明顯緩解，大幅提升了患者的生活質量。臨床上應根據HT 的適應癥和禁忌癥，對有需求的婦女提供HT 相關的信息，尤其是HT 可以帶來的好處；并根據癥狀、預防需求以及個人史、家族史、相關輔助檢查的結果、婦女的喜好和期望等進行綜合評估，制定個體化的治療方案［5］；同時應對絕經期婦女提供更多的保健干預：如進行生殖健康教育，建立絕經期專科門診，使絕經期婦女正確認識機體的生理變化及其引發的各種癥狀，提高自我保健意識，幫助絕經期婦女平穩健康地度過絕經期［6］。

表2 治療前后血脂水平和Hcy水平的比較（±s）

表2 治療前后血脂水平和Hcy水平的比較（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與治療后1個月比較，＃P＜0.05；與治療后3個月比較，△P＜0.05

檢測點 例數 TC（mmol／L） TG（mmol／L） LDL-C（mmol／L） HDL-C（mmol／L） Hcy（μmol／L）治療前 63 5.91±0.93 1.70±0.74 2.62±0.51 1.69±0.28 13.04±3.77治療后1個月 63 5.44±0.85＊ 1.40±0.50＊ 2.52±0.49＊ 1.72±0.26 11.82±2.58＊治療后3個月 63 4.89±0.59＊＃ 1.13±0.36＊＃ 2.35±0.43＊＃ 1.74±0.40 10.59±2.78＊＃治療后6個月 63 4.44±0.59＊△ 0.95±0.33＊△ 2.11±0.40＊△ 1.76±0.47 9.62±2.78＊△

心血管疾病是一種慢性疾病，其發病率高且病死率也較高，嚴重危害人體健康和生命安全，給社會、患者及其家庭都帶來了沉重的負擔。女性絕經之前，心血管疾病的發病風險顯著低于男性，而進入更年期后，沒有了雌激素的保護作用，心血管疾病的發病風險快速增加，明顯高于男性［7-8］，表明雌激素與心血管疾病的防治密切相關。也有研究證實，高水平的內源性雌激素可能通過多個路徑對心血管系統起保護作用，其中的路徑之一就是改善脂質代謝紊亂，降 低LDL-C 水 平，增 加HDL-C 含 量［9］。本研究結果顯示，絕經后女性體內的血脂水平趨于紊亂狀態，而使用雌二醇屈螺酮片治療后，血清中的TC、TG 和LDL-C的水平隨著治療時間的延長呈顯著下降趨勢，而HDL-C 水平則呈現緩慢上升的趨勢。其中TC、TG 和LDL-C 都是導致動脈粥樣硬化形成的危險因素，而HDL-C 則為保護因素，其能夠有效轉運和清除脂質，因此，當TC、TG 和LDL-C水平下降，HDL-C水平升高時，有利于減輕血管粥樣斑塊的形成，降低心血管事件的發生率。因此，通過對絕經后女性采用HT，可以有效改善脂類代謝紊亂，進而降低心血管事件的發生率。

Hcy作為一種非蛋白質組成氨基酸，是各種轉甲基代謝（包括DNA 的甲基化修飾）的甲硫氨酸循環的中間產物，其異常升高很可能影響DNA 的甲基化過程，進一步影響某些基因的表達繼而促進疾病的發生發展。近年來有研究發現高Hcy血癥與許多疾病密切相關，并證實高Hcy血癥可作為心血管疾病的獨立危險因素。其致病機制可能是Hcy可明顯增加自由基的生成［10］，使抗氧化機制受損［11-13］，導致血管內皮細胞損傷，出現血管舒縮功能障礙［14］，增強細胞間縫隙連接通訊功能等，促進血管平滑肌細胞增殖［15］、LDL-C氧化修飾和泡沫形成并增強血小板功能，最終促進了血栓形成［16］。而雌激素抗動脈粥樣硬化的作用點也正是保護血管內皮細胞、抑制平滑肌細胞增殖、降低血脂和抗氧化等。絕經后女性因機體失去雌激素的保護作用，Hcy水平隨之增高，大大增加了心血管疾病的發病率。Ridker等［17］進行前瞻性巢式病例對照研究，調查了絕經后女性的疾病風險，入選28 263位健康的絕經女性，隨訪3年，結果顯示合并高血漿Hcy水平（Hcy＞13.26μmol／L）的絕經女性總的心血管事件及心肌梗死或腦卒中的風險均明顯高于較低Hcy水平的女性。本研究結果也顯示，給予雌二醇屈螺酮片治療后，可以顯著降低血清中Hcy水平。目前有研究認為雌激素降低Hcy水平可能是通過增加腎臟蛋氨酸合成酶的活性、促進蛋氨酸的氨基轉移作用、抗氧化和升高葉酸水平等途徑實現［18］，進而發揮保護心血管、預防動脈粥樣硬化發生發展、降低心血管疾病發生率的作用。

綜上所述，雌二醇屈螺酮片可以明顯改善更年期癥狀，降低血清中TC、TG、LDL-C 和Hcy水平，提高HDL-C 水平，對絕經后婦女心血管疾病的發生起到一定的預防作用，有助于提高絕經后女性的生活質量。

［1］ 陳健，黎明，舒硯文，等.葉酸對高同型半胱氨酸血癥大鼠單核細胞趨化蛋白-1和白細胞介素-8釋放的影響［J］.臨床心血管病雜志，2005，21：338-340.

［2］ Kullo IJ，Ballantyne CM.Conditional risk factors for atherosclerosis［J］.Mayo Clin Proc，2005，80：219-230.

［3］ 郁琦.絕經學［M］.第1版.北京：人民衛生出版社，2013：106.

［4］ 謝幸，茍文麗 主編.婦產科學［M］.第8版.北京：人民衛生出版社，2013：364-365.

［5］ 孫愛軍.解讀《國際絕經協會（IMS）關于絕經后激素治療的最新建議》［J］.生殖醫學雜志，2008，17：294-298.

［6］ 邵紅芳，孫東梅，劉杰，等.上海絕經女性生殖健康狀況調查［J］.生殖醫學雜志，2014，23：703-708.

［7］ Webb CM，Elkington AG，Kraidly MM，et al.Effects of oral testosterone treatment on myocardial perfusion and vascular function in men with low plasma testosterone and coronary heart disease［J］.Am J Cardiol，2008，101：618-624.

［8］ 鄧武權，陳兵.性激素與心血管疾病［J］.中國實用內科雜志，2011，31：266-268.

［9］ 郁琦.絕經相關激素治療的歷史、現狀和展望［J］.中國實用婦科與產科雜志，2011，27：325-327.

［10］ Lang D，Kredan MB，Most SJ，et al.Homocysteine-induced inhibition of endothelium-dependent relaxation in rabbit aorta：role for superoxide anions［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20：422-427.

［11］ Huang Y，Peng K，Su J，et al.Different effects of homocysteine and oxidized low density lipoprotein on methylation status in the promoter region of the estrogen receptor alpha gene ［J］. Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2007，39：19-26.

［12］ 王進，董長林，金曉東，等.頸動脈斑塊形成與血脂關系的研究［J］.武警醫學，2008，19：827-828.

［13］ Yamamoto M，Hara H，Adachi T.Effects of homocysteine on the binding of extracellular superoxide dismutase to the endothelial cell surface［J］.FEBS Lett，2000，486：159-162.

［14］ 梁俊青，吳以嶺，徐海波，等.同型半胱氨酸對血管內皮功能的影響及通心絡超微粉的干預作用［J］.中國應用生理學雜志，2008，24：66-67.

［15］ 鐘華，胡清華，王恩幫，等.縫隙連接在同型半胱氨酸介導的自發性高血壓大鼠血管平滑肌細胞增殖中的作用［J］.中國應用生理學雜志，2012，28：289-293.

［16］ Jarosz A，Nowicka G.C-reactive protein and homocysteine as risk factors of atherosclerosis［J］.Przegl Lek，2008，65：268-272.

［17］ Ridker PM，Manson JE，Buring JE，et al.Homocysteine and risk of cardiovascular disease among postmenopausal women［J］.JAMA，1999，281：1817-1821.

［18］ 米文育，林延鵬.血清同型半胱氨酸的研究進展［J］.檢測醫學，2007，13：1185-1187.