芬嗎通治療卵巢儲備功能下降及卵巢早衰的臨床研究

劉梅云，李燁，郝婉姣

（河北大學附屬醫院生殖醫學科，保定 071000）

卵巢儲備功能下降（DOR）與卵巢早衰（POF）均是因卵巢因素引起的女性生殖內分泌功能障礙［1-3］，患者的雌激素水平降低，不僅會因不排卵誘發不孕，還將增加婦女患骨質疏松、心腦血管疾病與神經退行性病變的風險，針對DOR 與POF 的治療勢在必行。有研究表明芬嗎通能夠改善女性患者的子宮內膜并提高妊娠率［4］，本研究對DOR、DOF 患者分 別 采 用 芬 嗎 通（Abbott Healthcare products B.V，荷蘭）和傳統西藥補佳樂（戊酸雌二醇，Delpharm Lille SAS，法國）進行治療，比較二者的臨床治療效果，并探討芬嗎通的作用，為臨床用藥安全提供依據。

資料與方法

一、研究對象

所選病例均來源于本院生殖醫學科門診及住院部2009年3月至2013年12月診斷明確的DOR 與POF的患者，共120例。

二、研究方法

1.分組：先以隨機數字表法分為芬嗎通治療組（治療組）和人工周期治療組（對照組），各60例，隨后按照FSH 水平，將患者分為DOR 組（10 U／L＜FSH＜40U／L）和POF組（FSH＞40U／L）。

2.觀察指標［5］：分別檢測治療前后兩組患者的年齡分布，性激素水平（包括FSH、LH、E2），及血脂情況［包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）］。

3.DOR 的 臨 床 診 斷 標 準［6］：符 合 以 下2 項，（1）性激素6項：基礎FSH：10～40U／L；（2）陰道B超：早卵泡期卵巢體積≤3cm3，或竇狀卵泡數＜4個。

4.POF的診斷標準［7-8］：青春期沒有第二性征發育，表現為原發性閉經或第二性征及生殖器官發育正常，表現為繼發性閉經?；颊咦钤缙诘呐R床癥狀為不孕，中晚期會有排卵減少、月經不規律、甚至閉經；或繼發性閉經；患病前月經改變的形式多樣：月經稀發、不規則子宮出血等，或直接閉經；雌激素低下的表現，有出汗、潮熱、外陰干癢、陰道灼燒感、尿頻、排尿費力、失眠、抑郁、記憶力減退等；40歲前絕經。實驗室檢查：第一次測定FSH＞40U／L，間隔1個月以上再次測定顯示FSH 的持續升高，E2＜73.2pmol／L，血清FSH 升高敏感性高于E2。盆腔B超提示子宮偏小或者正常，卵巢未見明顯卵泡。

5.納入病例標準：年齡16～40歲；疾病的診斷符合其診斷標準；研究對象知情并愿意參加本研究，同時簽署知情同意書。

6.排除病例標準：年齡≤16歲或≥40歲的妊娠期或哺乳期婦女；合并可能對藥物療效造成影響的各種疾?。ㄈ绾喜⒏鞣N嚴重的慢性病）；合并嚴重的原發性疾病，如心血管系統、肝、腎、造血系統等疾病，精神疾病患者；在進行研究過程中，未按規定服用藥物，或者對療效無法判定或其資料不全等研究對象；患有消化道類疾病以及肝功能異常者。

7.療效標準：（1）有效：陰道干澀、性交痛及外生殖器萎縮的癥狀得到顯著改善；停藥后能夠恢復自然月經3 個周期以上，但月經周期較長（一般＞40d），月經量少；或者停止用藥2個月后能夠恢復自然月經，同時月經無稀少，以上表現出現3個月以上。（2）無效：陰道干澀、性交痛及外生殖器萎縮的情況未出現改善，停藥后無月經來潮。

8.治療方法：在出現月經現象的第2～4 天行血清性激素與血脂的測定，FSH、LH 與E2的2次檢查時間最少間隔1 個月，應用電化學發光法（日立-7600生化檢測儀，日本；貝克曼-DXI800化學發光儀，美國）進行測定。治療組應用芬嗎通治療，服用方法與劑量：1 粒／次，1 次／日，于飯后0.5h 口服。對照組應用補佳樂治療，服用方法與劑量：1片／日，于晚餐后0.5h口服，需連續服用21d，并于最后10d每日加服微?；S體酮（Laboratories Besins International，法國）200mg。停藥后如果出現月經來潮，于行經第5天開始重復使用；若未出現月經來潮，則在停藥后7d繼續依從上述用藥方案服用1個周期。在本研究中，以3個周期為1個療程。兩組均治療1個療程后進行結果記錄與統計結果分析［1，9］。

三、統計學分析

結 果

一、一般情況比較

治療組和對照組患者的年齡分布均無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

二、治療后兩組患者血清性激素值比較

治療后，治療組的DOR、POF 患者血清FSH、LH 水平較治療前均出現下降，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療組DOR 患者治療后E2值水平比治療前略有下降，但差異無統計學意義（P ＞0.05），而POF患者治療后E2值水平比治療前顯著上升（P＜0.05）；對照組DOR、POF 患者治療后血清FSH 和LH 水平較治療前均下降，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組DOR 患者治療后E2值水平比治療前略有下降，但差異無統計學意義（P＞0.05），而POF 患者治療后E2值水平比治療前上升，但差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表1 兩組患者年齡分布及平均年齡比較［n，（±s）］

表1 兩組患者年齡分布及平均年齡比較［n，（±s）］

年齡分布（歲）組 別 例數平均年齡（歲）20～＜30 30～＜35 35～＜40治療組 DOR 患者 37 5 17 12 31.3±4.1 POF患者 23 3 6 14 34.5±3.8對照組 DOR 患者 35 6 13 16 33.4±5.2 POF患者25 3 11 11 32.9±4.7

表2 治療后兩組患者血清性激素值比較（±s）

表2 治療后兩組患者血清性激素值比較（±s）

注：與同分區治療前比較，＊P＜0.05

組 別 例數 FSH（U／L） LH（U／L） E2（pmol／L）治療組DOR 患者POF患者治療前 37 26.32±12.33 16.44±10.66 188.55±50.56治療后 37 17.56±5.23 9.52±2.46 135.55±35.83治療前 23 50.45±20.45 29.38±17.58 54.72±23.54治療后 23 38.76±9.34 24.54±7.53 94.37±21.45＊DOR 患者治療前 35 27.37±15.56 16.76±10.98 208.76±56.73治療后 35 19.42±9.28 11.17±6.68 148.32±38.37對照組POF患者治療前 25 53.49±23.43 32.65±17.65 56.37±21.76治療后25 42.41±11.78 28.42±10.15 85.64±19.35

三、治療后兩組患者血脂水平比較

兩組患者治療后與治療前相比較，HDL-C值顯著上升，TC、TG 及LDL-C值均下降，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療組與對照組比較，治療后TC、TG、HDL-C及LDL-C 值差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。

四、治療后兩組治療效果比較

治療組與對照組的治療效果相比較，治療組有效率優于對照組（P＜0.05）；治療組DOR、POF患者與對照組同區比較，差異有顯著性差異（P＜0.05）（表4）。

表3 治療后兩組患者血脂水平比較（±s）

表3 治療后兩組患者血脂水平比較（±s）

注：與同分區治療前比較，＊P＜0.05；與對照組同區比較，＃P＜0.05

組 別 例數 TC（mmol／L） TG（mmol／L） HDL-C（mmol／L） LDL-C（mmol／L）治療組DOR 患者POF患者治療前 37 5.97±1.53 2.76±0.73 1.48±0.42 2.91±0.52治療后 37 5.11±0.63＊＃ 1.74±0.18＊＃ 1.98±0.19＊＃ 2.32±0.21＊＃治療前 23 4.56±0.45 2.44±0.53 1.26±0.32 3.15±0.34治療后 23 3.68±0.44＊＃ 1.85±0.14＊＃ 1.68±0.11＊＃ 2.84±0.25＊＃DOR 患者治療前 35 5.28±1.76 2.90±0.39 1.61±0.67 3.14±0.56治療后 35 4.53±0.46＊ 1.88±0.19＊ 1.79±0.18＊ 2.58±0.22＊對照組POF患者治療前 25 4.76±0.54 2.78±0.68 1.46±0.44 3.21±0.23治療后 25 4.17±0.24＊ 1.75±0.15＊ 1.55±0.17＊ 3.13±0.30＊

表4 治療后兩組患者治療效果比較（n，%）

討 論

POF和DOR 的機制尚不完全明了［10］，目前臨床上常用傳統的人工周期性激素替代療法治療，傳統的人工周期療法具有服藥方便、療效顯著、迅速的特點，能有效緩解患者的圍絕經期癥狀，改善患者的生活質量，到目前為止還沒有確切有效的方法能恢復卵巢的功能，但該法可形成規律性撤退性出血，促進生殖器和第二性征發育，部分年輕的女性患者可通過負反饋機制來抑制FSH 的釋放，從而降低血清FSH 水平，進而使卵泡恢復對內源性FSH 的敏感度，促進卵泡的發育及排卵。不過由于激素治療的禁忌癥及副作用，患者有所顧慮，長期激素替代治療的安全性及可接受性仍有爭議。此外，停藥后往往容易復發，而且有研究顯示長期使用雌激素可增加乳腺癌的風險［11］。另外，雌激素還有增加子宮內膜癌的風險［12］。芬嗎通治療DOR 及POF 簡單便捷，為患者的治療開拓了新的局面。

本研究觀察了芬嗎通對于圍絕經期DOR 和POF患者，能改善陰道干澀、性交痛及性器官萎縮癥狀，顯著提高了生活質量，兩組DOR 患者及POF患者治療后有效率比較，治療組優于對照組，芬嗎通和傳統的人工周期的性激素的替代療法均有很好的療效，但芬嗎通的療效更為明顯。另一方面，經芬嗎通治療后，患者的血清性激素水平均有所改善，與文獻報道［13］相似。在DOR 患者FSH、LH 及E2值水平均較治療前略有下降，但統計學上均無顯著性差異；在POF患者FSH、LH 水平較治療前明顯下降，但差異無統計學意義，E2值水平比治療前明顯上升，差異具有統計學意義。有研究表明，芬嗎通的治療作用并不能完全通過改善體內激素水平，可能另有機制［14］。而治療后兩組DOR 患者和POF 患者的HDL-C與治療前比較均有明顯上升；TC、TG 及LDL-C與治療前比較均有所下降。治療組和對照組比較，TC、TG、HDL-C 及LDL-C 水平均有差異，表明芬嗎通在糾正血脂方面更具有優勢，對防治DOR 及POF患者的高脂血癥，預防動脈硬化，冠狀動脈性心臟病及提高生活質量等方面具有積極的意義［15-17］。

本研究通過對比治療組與對照組的臨床效果、激素水平變化、血脂的改善，說明對于DOR 和POF患者：（1）芬嗎通能有效緩解患者的臨床癥狀，其療效與傳統的人工周期性激素替代療法療法有等效性，且有效率優于傳統人工周期性激素替代療法。（2）芬嗎通使患者的血清性激素水平有所改善，FSH、LH 及E2值水平均較治療前略有下降，在對POF患者改善其內分泌與激素替代類似，提醒臨床醫生進行卵巢功能相關性激素測定，早發現早治療。（3）芬嗎通能有效降低患者的血脂水平，優于傳統人工周期性激素替代療法。

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