糖尿病合并冠心病患者藥物洗脫支架術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷的療效

糖尿病合并冠心病患者藥物洗脫支架術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷的療效

蘭亞明

(湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院急救中心，湖北恩施445000)

摘要〔〕目的評價糖尿病(DM)合并冠心病患者藥物洗脫支架(DES)術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷不同劑量及療程的安全性和有效性。方法2008年1月至2010年2月連續(xù)選取共174例DM合并冠心病患者，按氯吡格雷服用情況隨機(jī)分為A常規(guī)治療組、B氯吡格雷雙倍劑量組、C氯吡格雷雙倍療程組。A組和C組DES置入術(shù)前一次性給予氯吡格雷300 mg，術(shù)后75 mg/d，A組持續(xù)用藥12個月，B組24個月；B組術(shù)前一次性給予氯吡格雷600 mg，術(shù)后150 mg/d，持續(xù)用藥12個月，三組其他給藥及治療方案均一致。患者出院后每月隨訪1次，判斷并記錄終點事件。術(shù)后12個月進(jìn)行冠狀動脈造影復(fù)查，比較術(shù)后12個月的再狹窄發(fā)生率以及術(shù)后12個月和24個月的不良心臟事件發(fā)生率和血栓發(fā)生率。分別于術(shù)前24 h和術(shù)后48 h測定血小板聚集率，比較各組間血小板抑制率和氯吡格雷抵抗發(fā)生率。結(jié)果三組間臨床基線特征和造影及介入特點均無統(tǒng)計學(xué)差異，雙倍劑量的氯吡格雷可增加DM合并冠心病患者DES置入術(shù)后血小板抑制率(25.7 vs 21.5，P<0.05)和病人對氯吡格雷的敏感性，降低CR現(xiàn)象的發(fā)生(15.5 vs 29.3，P<0.01)，降低雙倍劑量12個月內(nèi)的不良心臟事件(MACE)(1.7 vs 5.2，P<0.01)、再狹窄發(fā)生率(3.4 vs 8.6，P<0.01)和ST的發(fā)生率(1.7 vs 5.2，P<0.01)。雙倍劑量和雙倍療程的氯吡格雷均可降低DM合并冠心病患者DES置入術(shù)后24個月內(nèi)的MACE(10.5 vs 16.4，P<0.05；8.9 vs 16.4，P<0.05)、死亡發(fā)生率(1.8% vs 5.5，P<0.05；%0% vs 5.5%，P<0.05)、ST發(fā)生率(3.5 vs 7.3，P<0.05；1.8 vs 7.3，P<0.01)。不論是雙倍劑量還是雙倍療程，均未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(10.3 vs 8.6，P>0.05；10.3 vs 8.6，P>0.05)。結(jié)論對糖尿病合并冠心病患者進(jìn)行DES介入治療后長期大劑量應(yīng)用氯吡格雷是安全有效的，可適當(dāng)增加氯吡格雷的劑量和療程，以達(dá)到更好的長期臨床預(yù)后。

關(guān)鍵詞〔〕氯吡格雷;糖尿病合并冠心病;藥物洗脫支架

中圖分類號〔〕R541〔

第一作者：蘭亞明(1973-)，男，主治醫(yī)師，主要從事各種急危重癥急救研究。

藥物洗脫支架(DES)可顯著降低經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)支架內(nèi)再狹窄及靶病變血運重建(TLR)發(fā)生率，在PCI術(shù)中應(yīng)用廣泛，但因其有增加支架內(nèi)血栓形成(ST)的風(fēng)險〔1，2〕，可導(dǎo)致心肌梗死甚至死亡，限制了其進(jìn)一步應(yīng)用。目前常采用阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療來防治DES置入后ST等不良反應(yīng)的發(fā)生，但氯吡格雷的應(yīng)用時間及劑量尚存在爭議。糖尿病(DM)是冠心病的等危癥，2型糖尿病(T2DM)合并冠心病患者由于病情復(fù)雜，PCI術(shù)后再狹窄率和缺血事件發(fā)生率明顯增加〔3〕。目前針對T2DM合并冠心病(ACS)這一特殊患者群體置入DES后應(yīng)用常規(guī)雙重抗血小板治療能否改善長期預(yù)后的報道較少，且多為回顧性分析。本研究通過隨機(jī)對照試驗，選取探討氯吡格雷不同應(yīng)用時間及劑量對DM合并冠心病患者的長期安全性和有效性。

1資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)(1)同時符合T2DM和冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動脈造影示至少有1支心外膜下血管狹窄>50%；T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)采取1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。(2)符合DES置入術(shù)適應(yīng)證，且既往無DES或其他支架置入史；(3)患者同意并簽署知情同意書。

1.2剔除標(biāo)準(zhǔn)(1)不適于DES置入術(shù)者；(2)不能在同一臺手術(shù)達(dá)到完全血運重建(所有直徑狹窄>70%的主要病變血管均完成冠脈內(nèi)支架置入術(shù))者；(3)NYHA心功能分級>Ⅲ級或超聲心動圖左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<30%者；(4)有抗血小板和(或)抗凝治療禁忌證者，正在使用口服抗凝藥、非研究的抗血小板藥物(包括華法林、噻氯匹定)者；(5)有消化道出血或活動性潰瘍者，嚴(yán)重肝腎功能不全者；(6)合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心力衰竭者；(7)既往顱內(nèi)出血或出血性腦卒中者。

1.3一般資料我院自2008年1月1日至2010年2月3日共入選患者174例，隨機(jī)分為A常規(guī)治療組，B氯吡格雷雙倍劑量組，C氯吡格雷雙倍療程組。各組間臨床基線特征無顯著性差異，見表1。

表1各組間臨床基線特征比較(n=58)

組別A組B組C組男性〔n(%)〕34(58.6)32(55.2)35(60.3)年齡(歲,x±s)57.8±11.460.2±12.359.6±9.8體重指數(shù)(kg/m2,x±s)25.3±3.125.7±3.025.8±3.3吸煙〔n(%)〕17(29.3)19(32.8)16(27.6)冠心病家族史〔n(%)〕4(6.9)5(8.6)5(8.6)高血壓〔n(%)〕36(62.1)39(67.2)38(65.5)高脂血癥〔n(%)〕21(36.2)20(34.5)19(32.8)LVEF(%,x±s)55.7±13.656.7±11.457.4±11.9白細(xì)胞計數(shù)(×109/L,x±s)7.7±2.27.6±2.87.4±2.5PCI指征〔n(%)〕 不穩(wěn)定心絞痛40(69.0)37(63.8)39(67.2) 急性心肌梗死18(31.0)22(36.2)19(32.8)

1.4方法

1.4.1DES置入術(shù)所選患者均經(jīng)常規(guī)冠狀動脈造影(QCA)檢查后，按標(biāo)準(zhǔn)方法〔5〕置入Cypher雷帕霉素洗脫支架(美國強(qiáng)生公司)，給予8 ～16 atm壓力釋放，置入支架長度充分覆蓋相關(guān)血管病變及球囊損傷段。支架置入術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)：成功置入并釋放支架，靶病變殘余狹窄<20%，術(shù)中無并發(fā)癥，心肌梗死溶栓研究TIMI 3級并完全血運重建，住院期間無心性死亡(CD)、非致死性心肌梗死(MI)和再次靶血管血運重建(TVR)等不良心臟事件(MACE)發(fā)生。

1.4.2氯吡格雷給藥方案各組均于術(shù)前2 h給藥，A組和B組術(shù)前一次性給予氯吡格雷300 mg(波立維，賽諾菲安萬特制藥有限公司)，術(shù)后75 mg/d，A組持續(xù)用藥12個月，B組24個月。C組術(shù)前一次性給予氯吡格雷600 mg，術(shù)后150 mg/d，持續(xù)用藥12個月。

1.4.3其他給藥方案(1)阿司匹林：術(shù)前2 h給予阿司匹林300 mg/d，術(shù)后100 mg/d，長期服用；(2)DM治療：DM給藥方案參照《中國2型糖尿病防治指南(2007年版)》；(3)其他冠心病二級預(yù)防藥物如他汀類按照冠心病的內(nèi)科治療標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.4.4隨訪及資料收集患者一般資料及住院期間資料通過病例獲得，出院后通過門診、電話、家訪等方式隨訪，每月隨訪1次，術(shù)后12個月進(jìn)行冠狀動脈造影復(fù)查，判斷并記錄終點事件。分別于術(shù)前24 h和術(shù)后48 h測定血小板聚集率。

1.5研究終點及定義

1.5.1MACE發(fā)生率MACE定義為CD 、非致死性MI和TVR的復(fù)合終點〔6〕。死亡分為心性死亡和非心性死亡，無法分類的死亡歸類于心性死亡。非致死性MI定義為肌酸激酶或其同工酶超過正常上限的2倍或肌鈣蛋白陽性，伴典型胸痛持續(xù)30 min以上或新出現(xiàn)心電圖缺血改變。TVR定義為任何原因所造成的對靶血管的再次干預(yù)如PCI或冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)，其中包括對未處理病變的干預(yù)。

1.5.2QCA復(fù)查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率按照美國和歐洲學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟(ARC)的定義，將ST分為明確、很可能和可能三類〔7〕：①明確的ST：經(jīng)過尸體解剖或血栓切除后病理檢查確定的近期支架內(nèi)血栓或者通過冠狀動脈造影證實支架置入部位和支架邊緣部存在閉塞或出現(xiàn)血栓的影像特征；②很可能的ST：術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生不明原因的死亡或術(shù)后任何時間內(nèi)支架置入血管所支配區(qū)域有明確的心肌缺血相關(guān)的MI。③可能的ST：PCI術(shù)30 d后任何時間內(nèi)發(fā)生難以解釋的死亡。按照ST發(fā)生時間又可分為急性ST：術(shù)后24 h內(nèi)；亞急性ST：術(shù)后24 h～30 d；晚期ST：術(shù)后30 d～12個月；極晚期ST： 術(shù)后12個月以上。

1.5.3血小板聚集抑制率及氯吡格雷抵抗(CR)發(fā)生率應(yīng)用SC-2000 血小板聚集儀(上海天呈科技有限公司)自動測出血小板聚集率。血小板聚集抑制率(△A) =治療前血小板聚集率- 治療后血小板聚集率。CR定義為服用氯吡格雷后的ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集率比服藥前下降10%,即血小板聚集抑制率△A≤10%〔8〕。

1.5.4不良反應(yīng)發(fā)生率不良反應(yīng)包括出血事件(上消化道出血、腦出血、皮下出血、牙齦出血)、消化道反應(yīng)和皮疹反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1各組造影及介入治療特點比較入選的174例患者均達(dá)到支架置入術(shù)成功標(biāo)準(zhǔn)，每位患者至少置入一枚DES，A、B、C三組造影及介入治療特點比較無顯著性差異(P>0.05)，見表2。三組術(shù)后12個月的隨訪率均為100%，術(shù)后24個月的隨訪率分別為94.8%(55/58)、98.3%(57/58)、96.6%(56/58)，各組間比較無顯著性差異(P>0.05)。

2.2各組間MACE發(fā)生率比較B組能顯著降低12個月內(nèi)MACE的發(fā)生率(P<0.01)，B組和C組均能顯著降低24個月內(nèi)MACE的發(fā)生率和死亡發(fā)生率(P<0.05)，見表3。

2.3各組間QCA復(fù)查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率比較術(shù)后12個月復(fù)查QCA，B組能顯著降低再狹窄發(fā)生率(P<0.01)；ST判斷及記錄結(jié)果顯示，B組能顯著降低晚期ST的發(fā)生率，B組和C組均能顯著降低極晚期ST發(fā)生率(P<0.01)和總的ST發(fā)生率(P<0.05)，見表4。

項目A組B組C組參考血管直徑(d/mm)3.15±0.463.10±0.403.13±0.11人均置入支架數(shù)(枚)1.51±0.631.55±0.711.48±0.76支架長度(mm)25.6±5.225.7±6.725.1±7.1術(shù)前直徑狹窄程度(%)85.96±9.1486.97±10.2386.23±10.08術(shù)后殘余狹窄程度(%)13.68±4.7513.93±4.6314.01±4.90

表3各組間MACE發(fā)生率〔n(%)〕

MACE發(fā)生率A組B組C組12個月內(nèi)n585858CD0(0)0(0)0(0)非致死性MI2(3.4)1(1.7)3(5.2)TVR1(1.7)0(0)0(0)MACE3(5.2)1(1.7)2)3(5.2)24個月內(nèi)n555756CD3(5.5)1(1.8)1)0(0)1)非致死性MI5(9.1)4(7.0)5(8.9)TVR1(1.8)1(1.8)0(0)MACE9(16.4)6(10.5)1)5(8.9)1)

與A組比較：1)P<0.05，2)P<0.01；下表同

表4各組間QCA復(fù)查再狹窄發(fā)生率及ST發(fā)生率比較(n=58)

項目A組B組C組再狹窄發(fā)生率〔n(%)〕5(8.6)2(3.4)2)5(8.6)晚期ST〔n(%)〕3(5.2)1(1.7)2)3(5.2) 明確(n)201 極可能(n)112 可能(n)000極晚期ST〔n(%)〕4(7.3)2(3.5)1)1(1.8)2) 明確(n)211 極可能(n)210 可能(n)000合并7(12.1)3(5.2)1)4(6.9)1) 明確(n)412 極可能(n)322 可能(n)000

2.4各組間血小板聚集抑制率及CR發(fā)生率比較DES置入術(shù)后較術(shù)前A、B、C三組血小板聚集率均有明顯下降(P<0.05)，B組與A組相比血小板聚集率(P<0.05)和CR發(fā)生率(P<0.01)均有明顯降低，C組與A組相比血小板抑制率和CR發(fā)生率均無顯著性差異(P>0.05)，見表5。

組別血小板聚集率(%)術(shù)前24h術(shù)后48h血小板抑制率(%)CR發(fā)生率〔n(%)〕A組49.5±4.828.0±3.91)21.5±5.917(29.3)B組50.3±4.823.6±1.81)25.7±4.32)10(15.5)3)C組50.9±4.929.0±4.11)21.9±4.616(27.6)

與術(shù)前比較：1)P<0.05；與A組比較：2)P<0.05，3)P<0.01

2.5各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較A組出現(xiàn)輕微出血事件2例，消化道反應(yīng)1例，皮疹1例；B組出現(xiàn)輕微出血事件3例，消化道反應(yīng)2例，皮疹1例；C組出現(xiàn)輕微出血事件2例，消化道反應(yīng)2例，皮疹2例。三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異，均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件等嚴(yán)重不良反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整劑量或?qū)ΠY治療后均堅持服藥到隨訪結(jié)束。

3討論

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)PCI現(xiàn)已成為冠脈血運重建的主要方法，但是由于PCI可造成血管彈性回縮、血管重塑、新生內(nèi)膜增生和血栓形成。DES是以支架為載體攜帶藥物,通過支架的機(jī)械支撐力能有效防止血管早期彈性回縮和晚期重塑,使再狹窄率明顯降低，同時可在血管局部釋放較大劑量的藥物,可抑制病變處平滑肌細(xì)胞大量增殖，同金屬裸支架相比，可大大降低PCI置入后再狹窄發(fā)生率。因此DES已經(jīng)問世便迅速取代了金屬裸支架，成為PCI治療的常規(guī)利器。然而隨著研究深入，DES的安全問題逐漸暴露出來，尤其是其可增加ST風(fēng)險，引起了學(xué)術(shù)界廣泛的關(guān)注〔1，2〕。目前，DES治療的安全性仍是臨床不可忽視的問題，而血栓形成，尤其是遲發(fā)性血栓又是其中的最受關(guān)注的熱點。有學(xué)者認(rèn)為目前對于DES存在一些誤區(qū)，包括高估了降低再狹窄的獲益、支架內(nèi)血栓的風(fēng)險、過于依賴“軟”的預(yù)后指標(biāo)而不是“硬”的指標(biāo)及高估計費用-效益等〔9〕。

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類衍生物，活性代謝產(chǎn)物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面一種嘌呤性二磷酸腺苷(ADP)受體(P2YAC)結(jié)合(減少ADP結(jié)合位點但不影響受體的親和力),阻斷ADP對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用,從而促進(jìn)cAMP依賴的、PGE1 刺激的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化〔10〕。抑制纖維蛋白原受體(GPⅡb/Ⅲa)活化進(jìn)而抑制血小板聚集。此外,氯吡格雷可降低血小板選擇蛋白的表達(dá),可抑制血小板的活化。由于氯吡格雷可抑制血小板聚集抑制劑從而預(yù)防血栓形成,半衰期短，起效快，是目前常用于PCI置入支架前后抗血小板治療的常規(guī)藥物。

氯吡格雷應(yīng)用于DES置入前后的劑量和療程也有一個逐步發(fā)展的過程。大量研究表明，過早停用氯吡格雷和氯吡格雷抵抗現(xiàn)象的發(fā)生是DES置入后血栓形成的重要因素，有報道稱DES支架置入術(shù)后延長雙聯(lián)抗血小板藥物(氯吡格雷和阿司匹林)治療至1年以上，可降低晚期支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。鑒于此2007年美國心臟病協(xié)會(AHA) 和美國心臟病學(xué)會(ACC) 等發(fā)布的最新治療指南建議,置入裸支架術(shù)后雙重抗血小板治療至少4 w,而DES術(shù)后雙重抗血小板治療至少12個月〔11〕。但進(jìn)一步加大氯吡格雷的用藥劑量和時間是否可進(jìn)一步降低ST發(fā)生率以及是否會增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率尚缺乏足夠的證據(jù)〔12〕。

DM是冠心病的一個重要危險因素，DM患者常伴有纖維蛋白原、凝血酶和凝血因子Ⅶ的升高以及纖溶系統(tǒng)和抗凝血因子的活性降低，而更容易形成血栓性病變，因此DM是支架內(nèi)血栓和再狹窄的獨立危險因子〔13，14〕，進(jìn)行 PCI后有較高的再狹窄率和再次PCI的概率。如何進(jìn)一步改善DM合并ACS患者DES的應(yīng)用效果是目前PCI領(lǐng)域的難點。有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者存在阿司匹林抵抗和(或) 氯吡格雷抵抗，而DM影響了抗血小板治療抵抗的發(fā)生，因此DM患者DES術(shù)后抗血小板治療意義重大〔2〕。

以往關(guān)于DES在DM合并冠心病患者中的應(yīng)用以及應(yīng)用氯吡格雷進(jìn)行抗血小板治療的分析大多來源于病例回顧分析，且僅作為DES分析的一個危險因素，缺乏對該特殊人群直接的隨機(jī)對照實驗證據(jù)。有報道稱〔15〕PCI后雙倍劑量氯吡格雷并不較標(biāo)準(zhǔn)劑量有更多獲益，但該研究是針對血小板治療高反應(yīng)性患者，并不能代表患者的整體情況，該報道與本實驗結(jié)果的不同恰恰提示了雙倍劑量氯吡格雷增加病人敏感性，降低CR可能是其減少PCI后不良心血管事件發(fā)生的原因之一。另外，DM合并冠心病人群的特殊性也可能是增加其對氯吡格雷劑量提高的敏感性原因之一。

在對DM合并冠心病患者進(jìn)行DES介入治療后長期大劑量應(yīng)用氯吡格雷是安全有效的，可適當(dāng)增加氯吡格雷的劑量和療程，以達(dá)到更好的長期臨床預(yù)后。

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〔2013-09-11修回〕

(編輯李相軍)