尼群地平的合成

吳長增，李公春，周芳芳，牛亮峰，鞠志宇

(許昌學院化學化工學院，河南許昌461000)

1，4-二氫吡啶類化合物作為鈣離子通道的調節劑，在臨床上廣泛應用于心絞痛、高血壓、心率失常等心腦血管疾病［1-7］．尼群地平是德國Bayer公司開發的第二代鈣離子拮抗劑，1985年上市，有顯著而持久的降壓和血管收縮作用，是治療高血壓較理想的藥物．適用于多種類型高血壓的治療，還可用于冠心病、充血性心力衰竭等［8］．尼群地平作為抗高血壓藥被列入2012年版國家基本藥物目錄中．尼群地平化學名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯，目前主要采用對經典的Hantzsch法改進后的合成方法，首先將3-硝基苯甲醛與乙酰乙酸乙酯進行縮合反應得到2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸乙酯，然后將其與β-氨基巴豆酸甲酯進行反應，得到尼群地平［9-15］．本文首先將乙酰乙酸甲酯用氨氣氨化得到β-氨基巴豆酸甲酯;其次將苯甲醛與硝酸鈉和濃硫酸反應合成3-硝基苯甲醛;最后3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯進行三組分反應，合成了鈣離子拮抗劑尼群地平．合成尼群地平的反應式如圖1．

圖1 合成尼群地平的反應式

1 實驗部分

1．1 儀器和試劑

XT4A型顯微熔點測定測定儀(北京科儀電光儀器廠，溫度未校正);FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀(天津港東科技發展股份有限公司);LC恒溫磁力攪拌器(鞏義市英峪予華儀器廠)．

甲醇、乙酰乙酸甲酯、濃氨水、氫氧化鈉、苯甲醛、硝酸鈉、硫酸、乙酰乙酸乙酯、無水乙醇等均為分析純．

1．2 實驗方法

1．2．1 β-氨基巴豆酸甲酯的合成

在250 mL四頸瓶中加入25．0 mL甲醇和54．0 mL乙酰乙酸甲酯，開動磁力攪拌，用冰水浴使溫度控制在0～5℃．將由濃氨水和固體NaOH制取的氨氣經干燥后緩緩地通入反應瓶中，待瓶內出現白色結晶時停止通氨氣．室溫放置過夜，抽濾，用甲醇洗滌，干燥后得到44．6 g白色晶體，產率為77．5%，熔點為82～83 ℃．IR(KBr)為 3 410，3 318，3 015，1 655，1 550，1 297，1 166，1 005，787 cm-1．

1．2．2 3-硝基苯甲醛的合成

向250 mL四頸瓶中，依次加入18．5 g硝酸鈉，80 mL硫酸，室溫下攪拌使溶解，然后將反應瓶放入冰水浴中，控溫在5℃以下，將19．2 mL苯甲醛慢慢滴加到反應瓶中，控制溫度在5℃以下，滴加完后，持續攪拌1．5 h．反應完成后，在攪拌下，將反應液分次倒入碎冰中，待固體完全析出后，抽濾，真空干燥，得產品26．2 g，產率為 92．3%，熔點為 56 ～ 58 ℃．IR(KBr)為 3 066，3 099，1 616，1 068，1 691，1 088，730，677 cm-1．

1．2．3 尼群地平的合成

在25 mL圓底燒瓶中先后加入1．15 g β-氨基巴豆酸甲酯、1．51 g 3-硝基苯甲醛、1．3 g乙酰乙酸乙酯和8 mL無水乙醇，磁力攪拌下，加熱回流反應10 h，放置過夜后，抽濾，干燥后得到2．2 g黃色固體，熔點為156～158℃，產率為61．1%，熔點為156～158℃．

2 結果與討論

2．1 產物紅外譜圖分析

尼群地平在FTIR-650型傅里葉變換紅外光譜儀上用KBr壓片法進行了紅外光譜測試，所得紅外光譜見圖2．圖2為尼群地平即1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲酯乙酯的紅外光譜圖．3 356 cm-1歸屬為N-H鍵伸縮振動吸收峰，3 089 cm-1歸屬為Ph-H鍵伸縮振動吸收峰，2 987，2 951 cm-1歸屬為甲基和亞甲基C-H鍵伸縮振動吸收峰，1 704 cm-1歸屬為酯羰基C=O的伸縮振動吸收峰，1 651 cm-1歸屬為1，4-二氫吡啶環上C=C的伸縮振動吸收峰，1 529 cm-1歸屬為硝基N=O的伸縮振動吸收峰，1 82，1 432 cm-1歸屬為為苯環骨架振動，1 347 cm-1歸屬為C-N的伸縮振動吸收峰，1 294，1 217 cm-1歸屬為N-O的伸縮振動吸收峰，1 124，1 098，1 053 cm-1歸屬為酯基C-O的伸縮振動吸收峰．785，701 cm-1歸屬為間二取代苯環C-H的彎曲振動．尼群地平的紅外光譜圖與標準圖譜一致［16，17］．

圖2 尼群地平的紅外光譜圖

2．2 氨化反應的討論

乙酰乙酸甲酯與氨氣反應合成β-氨基巴豆酸甲酯，本文用濃氨水滴入固體氫氧化鈉中，再經固體氫氧化鈉進一步干燥后，經過緩沖瓶通入反應體系中，成功地解決了氨氣的問題．可以通過控制濃氨水的滴加速度來控制氨氣進入反應體系的速度，從而使整個反應平穩順利進行．在該步反應中，加入25．0 mL甲醇，盡量減少溶劑的加入量，從而減少了產品在溶劑中的溶解而導致的損失，提高了反應的產率．另外選擇低溫反應，溫度控制在0～5℃，可以有效地增加氨氣在反應體系中的濃度，減少氨氣的損失，減少污染、節約成本，β-氨基巴豆酸甲酯的產率為77．5%．

2．3 硝化反應的討論

3-硝基苯甲醛的合成采用直接硝化法，以苯甲醛為原料，硝酸鈉在濃硫酸存在下低溫進行硝化．苯甲醛的甲酰基為間位定位基，因此，在進行硝化時，硝基主要進入甲酰基的間位，生成3-硝基苯甲醛．由于苯甲醛容易被氧化，如果使用硝酸進行硝化，就會氧化生成副產物苯甲酸．采用硝酸鈉和濃硫酸在低溫進行硝化，溫度控制在0～5℃，可以減少氧化副反應的發生，得到了較好的效果，3-硝基苯甲醛的產率為92．3%．

2．4 合成尼群地平反應的討論

1，4-二氫吡啶類鈣離子通道調節劑都采用Hantzsch法合成，由于尼群地平是結構不對稱的1，4-二氫吡啶類化合物，若采用經典Hantzsch法合成，產物中含有結構類似、性質相近的雜質，產物很難分離純化．對經典的Hantzsch法改進后的合成方法，以無水乙醇作溶劑，將3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和β-氨基巴豆酸甲酯進行三組分回流反應，得到尼群地平，產率為61．1%．

3 結論

用氨氣對乙酰乙酸甲酯進行氨化反應得到β-氨基巴豆酸甲酯;以苯甲醛、硝酸鈉和硫酸為原料在低溫下反應合成了3-硝基苯甲醛;最后，以無水乙醇作溶劑，3-硝基苯甲醛、β-氨基巴豆酸甲酯和乙酰乙酸乙酯回流條件下進行反應，合成了尼群地平．

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