把好新藥“安全閘”——湖南省實驗動物中心側記

文/本刊記者李瑚 尹嫦月

星河璀璨、浩瀚無垠的宇宙中隱藏著無數秘密，吸引著人類一探究竟。但探索未知的太空總是具有極大的風險。由于地面和太空環境差異大，即使經過嚴格選拔和特殊訓練，70%的航天員進入太空后可能會患上“空間運動病”，出現空間定向失常、方位感缺失、惡心、嗜睡等癥狀。為了減少風險，人類想到用動物打頭陣、做尖兵，于是便有了飛向太空的“動物先驅者”。

2014年11月，湖南省實驗動物中心（下稱“中心”）與中國航天員中心簽訂合同，聯手建設動物行為學研發實驗室，預計將于今年上半年正式投入使用。屆時，該中心將培養一批靈長類動物，研究其在模擬太空環境下的行為活動和精神狀態，并開發抗精神抑郁類等藥物，并以此為基礎，為航天、軍事、創新藥物研究提供平臺。

作為國內首家基于航天應用的動物行為學研發平臺，中心主任姜德建認為，“動物行為學”研究領域只是中心的特色之一，他們的核心目標是要把好新藥入市的“安全閘”。

從無到有小露身手

作為一種特殊商品，藥品安全事關百姓的身體健康和生命安全。因此，每種藥品在“出生”前都需要通過動物先行進行安全性研究、實驗認定安全后的人體臨床試驗等多次“體檢”，如此方能進入市場。如果新藥在動物身上發生不良反應，就意味著對人體存在潛在風險。

“因此，在新藥的臨床前安全性研究環節上不能掉鏈子，湖南要想推動創新藥物的發展，就必須建立一家規范化的、有一定規模的動物實驗以及安全性評價的權威機構。”姜德建介紹，為了彌補這一短板，2009年，湖南省實驗動物中心（湖南省藥物安全評價研究中心）經湖南省科技廳批準成立，由長沙國家生物產業基地負責，力求打造一個集實驗動物與動物實驗研究為一體、專業從事新藥篩選與評價的公共服務平臺，為湖南乃至中南地區的生物醫藥企業、科研機構等開展藥物篩選、藥效學研究和臨床前藥物安全性評價及藥物安全性檢測提供實驗動物和科研條件。

然而，初成立時，中心卻面臨著沒有技術帶頭人、沒有科研團隊、沒有儀器設備，更重要的是不知道如何運行等尷尬局面。

“剛開始我們招聘了十幾個人，但都是沒摸過‘槍桿子’的新兵，有人連動物都沒抓過。所以那時的主要工作就是四處觀戰，借別人的場地演習。”姜德建說道，在兩年的籌備階段里，這群新兵輾轉于上海、北京、成都等地的動物實驗室，走訪了全國各大設備廠商，邊看邊學，邊學邊做，將科學的管理方法、先進的儀器設備帶回中心，逐步開始模擬運行并逐漸走上正軌。

▲科研人員在實驗室內做理化分析

“這是一個對湖南創新藥物研究有著重要影響的公共平臺。”長沙國家生物產業園區一家醫藥企業負責人表示，目前他們正在研發的一些新藥動物實驗就在中心進行，“以前藥物安全性研究需要去武漢甚至北京，出了問題就得來回跑，不僅費錢還浪費了不少時間。現在實驗室開車十分鐘就能到。我們隨時可以和工作人員溝通，了解實驗進展。”同時，作為一個服務于湖南的公共平臺，中心的收費標準也相當優惠。“以局部毒性實驗為例，我們的價格只有省外實驗室的一半。”姜德建表示，“這個平臺也足夠大，有項目馬上就可以進行，不需要排隊等號，為企業縮短了新藥研發時間。”

細致工作依“計”而行

對于成立還不到6年的中心而言，僅用一年半時間就通過國家藥監局GLP認證絕對值得驕傲。而這份鮮亮“成績單”的背后，是中心科研人員精益求精的付出。

“安全評價必須有標準的實驗條件。實驗設計不合理、檢測儀器不精準、實驗動物不健康、實驗方法和結果論述不嚴謹等因素都會對結果產生影響。”姜德建表示，中心自籌建開始就以《藥品非臨床研究質量管理規范》為指導，按照規范進行實驗研究的規劃設計、執行實施、管理監督和報告記錄，這是中心拿下GLP認證的關鍵。

與開放、探究性實驗不同，GLP要求實驗研究工作必須嚴格遵守規定、按計劃進行，每一步都有章可循。在準備階段，項目負責人首先要進行預實驗，撰寫一份詳盡的實驗計劃書，具體到未來幾個月內每一天的工作任務都必須提前規劃。通過質量保證部的審定后，便可以依“計”行事了。

然而，看似簡單的“計劃性”工作卻細致無比。原料藥、輔料的來源，原料藥生產工藝以及直接接觸藥品的包裝材料和容器等都是需要檢測的對象，光是毒理試驗就可分為急性毒性試驗、反復給藥毒性試驗、局部毒性試驗、毒代動力學試驗、遺傳毒理學試驗等。在藥理毒理部項目負責人馬麗的辦公室，每天都會出現一堆新文件。她解釋道：“完成一個項目需要3至9個月，有些可能更長，這段時間內我們每天都要寫‘日記’。每次進出實驗室的時間、目的都必須記錄備案，每個實驗操作中所用到的儀器設備、用藥劑量等都必須有雙人復查，甚至一個天平的型號都要有跡可查。每個實驗都需要寫檢驗報告書，一個項目完成下來，記錄的資料得用箱子裝。”

青年軍練就“火眼金睛”

打鐵還要自身硬。在完成日常工作的同時，中心的科研人員還要繼續“充電”。在職的87名科研人員大多是 80、90后，他們從名校畢業后，又接到了來自中心的“入學通知書”。首先進行一個月入職培訓，考核通過后方可歸屬至動物管理部、藥理毒理部、功能實驗室等不同“班級”。之后，每周一次的培訓定期開展，每年的外出參會、進修必不可少，還有幾名“學生”正在攻讀中南大學碩士、北京協和醫院博士。

這種邊工作邊學習的模式如今已經初見成效。由于腦出血動物模型的技術要求較高，目前湖南省內該動物模型的制作成功率較低，大多通過購買以滿足實驗。藥理毒理部的曾貴榮就與同事在很短時間內復制出穩定的動物模型，隨后又陸續研究建立了犬肺癌模型、骨關節炎模型、肺癌模型，滿足了中心的多種實驗要求。曾貴榮也因此成為第二屆“長沙市優秀技術工人”。

“我們下力氣培養人才，就是想從根本上把藥物安全評價工作做好，保障群眾用藥安全。”姜德建驕傲地表示，這支年輕的隊伍不負所望，憑著自己的“火眼金睛”，嚴格控制了可能影響實驗結果準確性的各種主客觀因素，降低試驗誤差，確保實驗結果的真實性。5年多來，他們完成政府科技項目和企業委托項目360余項，其中80%的項目來自外省，完成樣品委托檢驗5000余批次，辦結率100%，出具的綜合總結報告“零”差錯。

“實驗動物”辟新天

“和做人一樣，要想不被取代，就要有自己的特色。”姜德建表示，之前的藥物安全評價可謂是一種“通用技術”，當這種技術被熟練掌握后，他們將利用現有優勢，在“動物行為學”領域開辟一片新天地。

依托二期實驗動物中心在建的4000平方米“動物行為學研究實驗室”就是這片“新天地”的主戰場。“研究動物行為不僅能為航天事業服務，還可以促進神經醫學創新藥物以及先進軍事武器的研制。”姜德建介紹，“中心將與中南大學進行合作，優勢互補，通過動物實驗研發一些抗衰老、抗疲勞、延緩老年癡呆等的創新藥物。而在軍事領域，一些高科技武器的誕生也離不開動物實驗。科學家將聲波調節到一定分貝，根據動物的反應可研制出更先進的聲波武器。”因此，在“動物行為學研究實驗室”基礎上，中心還構建了“湖南省精神、神經藥物創新孵化基地”和“航天與國防科技研發轉化基地”，為航天、軍事、創新藥物研究提供平臺。

為了得出真實的實驗結果，中心在實驗動物們的居住環境上下起了功夫。目前，中心建有800m2屏障環境動物房和1200m2的普通環境動物房，可以同時飼養50只猴、120條狗、1000只大鼠、3000只小鼠和120只家兔。在這里居住的動物們可以享受到全封閉獨立送風排風系統，各種測探溫度、濕度、舒適性的儀器24小時監控并隨時可以調控它們的居住環境。

與此同時，中心正在向國際AAALAC(動物福利)標準看齊。在動物宿舍內，猴子住在1米×1米的“標間”中，有自己的玩具，每天吃著水果、聽著音樂，可謂“衣食無憂”。

然而，中心目前實驗所需的動物都是從外購入，即使它們都已取得實驗動物合格證書，但某些條件仍無法達到實驗要求。為此，中心正著手建立動物繁殖中心，嚴格控制每個可能出錯的環節，在滿足中心需求的同時，為全省的科研機構提供合格的實驗動物。

過去五年里，中心把“動物實驗”做得有聲有色，在下一個五年規劃中，“實驗動物”也將登上舞臺。在這個舞臺上，相信中心的表現會更加精彩。

▲動物房實行24小時監控