鼻塞式氣道正壓通氣治療早產兒早期微生態干預的前瞻性研究

喬　木，張麗靜，邱銳琴，韓艷艷，李寶琪，姚文秀

(河北省秦皇島市第一醫院新生兒科，河北 秦皇島 066000)

·論著·

鼻塞式氣道正壓通氣治療早產兒早期微生態干預的前瞻性研究

喬木，張麗靜，邱銳琴，韓艷艷，李寶琪，姚文秀

(河北省秦皇島市第一醫院新生兒科，河北 秦皇島 066000)

[摘要]目的探討應用氣管插管-使用肺表面活性物質-拔管使用經鼻塞式氣道正壓通氣(intubation surfactant-extubation,INSURE)策略的早產兒早期腸道內添加益生菌制劑金雙歧的臨床價值。方法將符合條件的給予INSURE策略治療的患有呼吸窘迫綜合征早產兒86例隨機分為對照組42例和試驗組44例，對照組給予常規治療，試驗組在此基礎上給予口服雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片治療，0.5 g/次，3次/d，對治療效果進行統計學分析。結果與對照組相比，試驗組喂養不耐受發生率低(χ2=4.693，P<0.05)，達全胃腸喂養所需時間早(t=2.385，P<0.05)，溫鹽水灌腸次數減少(t=2.925，P<0.05)，更早恢復出生體質量(t=4.541，P<0.05)，發生膽汁淤積比率降低(χ2=4.671，P<0.05)。2組壞死性小腸結腸炎發生率差異無統計學意義，試驗組無益生菌相關性敗血癥發生。結論對INSURE策略治療早產兒進行更為積極的保護性喂養策略，即早期微量喂養同時添加腸道益生菌，對胃腸功能恢復、促進生長發育、減少膽汁淤積并發癥等方面效果良好，無明顯不良反應，值得臨床推廣。

[關鍵詞]呼吸窘迫綜合征,新生兒；間歇正壓通氣；生物制劑

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.04.013

新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome,RDS)是早產兒常見呼吸道疾病，病因主要為肺表面活性物質缺乏，肺泡發育不完善，患兒進行性呼吸困難加重，是導致新生兒特別是早產兒死亡的重要原因。近年來有學者提出了應用氣管插管-使用肺表面活性物質-拔管使用鼻塞式氣道正壓通氣(intubation-surfactant-extubate,INSURE)治療策略，RDS 的病死率較前大幅降低，目前該病治療目標由既往的保證患兒生命，發展為降低并發癥，減少相關治療不良反應，提高生命質量。本研究在積極治療早產兒原發病、維持正常生命體征和內環境穩態的同時，對患兒進行更為積極的保護性喂養，以評估INSURE策略治療早產兒早期腸道微生態干預的臨床應用價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月—2014年7月收入我院新生兒監護病房(neonatal intensive care unit，NICU)并具有完整病歷的早產兒為研究對象，本研究經過醫院倫理委員會批準，所有患兒家屬均簽屬知情同意書。納入標準：①由本院產科出生，生后30 min內轉入NICU；②胎齡≥30周而≤ 34周，患有重度RDS，均需氣管插管使用肺表面活性物質，按壓30 min后拔出氣管插管繼續經鼻持續氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)輔助呼吸者；③排除中途家屬放棄治療，再次插管上機，嚴重感染、貧血，嚴重腦室內出血、肺出血、消化道出血，心力衰竭及消化道畸形需長期禁食者。本研究入組的患兒為單純肺發育不成熟造成 RDS 的早產兒，故將其他原因造成的呼吸困難排除，如先天性心臟病、嚴重感染等。根據納入及排除標準，最終86例患兒完成本研究。其中試驗組44例，男性20例，女性24例，胎齡30~34周，平均(31.52±1.07)周；對照組42例，男性16例，女性26例，胎齡30~34周，平均(31.93±1.33)周。2組性別、胎齡、出生體質量、高危因素、分娩方式、RDS病情程度、圍生期母親使用激素差異均無統計學意義，具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料比較Table 1　Comparison of general informations between two groups　(例數，%)

1.2方法所有入組對象入院后即予氣管插管滴入固爾蘇(劑量100~200 mg/kg，氣管插管最佳位置T2~T3水平)，按壓30 min后拔出氣管插管,拔管后，繼之NCPAP(德國STEPHAN公司)輔助呼吸，持續時間至少72 h，初調吸入氧濃度(fraction of inspiration O2,FiO2)為21%~30%，呼吸末正壓(positive end-expiratory pressure,PEEP)為2~3 cmH2O，吸入氣體溫度達到30 ℃左右，濕度達到飽和，30 min后根據血氣結果或臨床癥狀調節，有呼吸困難、呼吸衰竭者，逐步調節PEEP每次增加1~2 cmH2O，不超過6 cmH2O，FiO2逐步增高至60%，但不能超過2 h，經治療PEEP 4 cmH2O，FiO2<30%，患兒呼吸平穩(無呼吸急促、呻吟、吸氣三凹征)，SaO2>88%，停無創呼吸逐漸降級為頭罩吸氧、箱內吸氧，逐漸停止氧療，余治療均按照中華醫學會兒科學分會新生兒學組頒布的早產兒管理指南進行管理[1]，置于中性環境溫度保暖、心電、血糖、脈氧等監護，應用抗生素預防感染，給予靜脈營養支持，患兒均采取盡早喂養策略(生后24 h內開奶)。使用相同品牌低出生體質量嬰兒配方奶喂養，0.5~5 mL/次開始，2~4 h 喂養1次，根據患兒耐受情況，每天增加量為10~30 mL·kg-1·d-1，奶量達到120~150 mL·kg-1·d-1時為全腸道喂養。給予早期不能吸吮者鼻飼喂養，等吸吮和吞咽反射協調后改經口喂養。采用隨機數字表法將參選研究對象隨機分為對照組和試驗組，試驗組開奶后即給予雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片(0.5 g，每日3次，活菌量約為1.0×107CFU/g)，溶于溫開水1 mL經口或鼻胃管服用，對照組在試驗組干預時間點給予等量溫開水。口飼益生菌7 d后抽血進行血細菌培養。

1.3觀察指標分別記錄2組患兒每次喂奶量、全胃腸喂養時間，記錄發生喂養不耐受的例數(出現喂養不耐受時暫停腸道喂養并停止口飼益生菌，再次開奶后同時開始口飼益生菌)，溫鹽水灌腸次數。記錄2組患兒出生體質量，每日測體質量，記錄體質量恢復至出生體質量所需時間。記錄2組患兒壞死性小腸結腸炎的發生率及并發膽汁淤積比例。

1.4診斷標準RDS診斷標準：臨床上有呼吸困難表現，呼吸急促,呼吸頻率>60次/min，伴有呼氣性呻吟，吸氣三凹征，呼吸困難表現進行性加重。胸片提示 RDS，胸片Ⅰ、Ⅱ級定為輕度，Ⅲ、Ⅳ級定為重度。Ⅰ級：兩肺野普遍透亮度降低(充氣減少)，可見均勻散在的細小顆粒(肺泡萎陷)和網狀陰影(細支氣管過渡充氣)；Ⅱ級：Ⅰ級表現加上支氣管充氣征(支氣管過渡充氣)；Ⅲ級：病變加重，心緣、膈緣模糊；Ⅳ級：整個肺野呈白肺，支氣管充氣征更加明顯，似禿葉樹枝。若出現下列情況之一為喂養不耐受：①胃潴留即胃殘余量≥前次喂養量50%(每3 h);②頻繁嘔吐(嘔吐≥3 次/ d) 或者腹脹或者兩者皆有； ③打亂腸內營養計劃包括減少、延遲或停止腸內營養)[2]。溫鹽水灌腸次數：早產兒連續2 d無排便即給予溫鹽水灌腸。并發膽汁淤積：臨床黃疸反復或持續不退，排白色糞便，血清結合膽紅素≥34.2 μmol/L或血膽紅素值明顯增高，結合膽紅素比例超過15%。

2結果

2.1呼吸支持比較2組無創呼吸機使用時間及總用氧時間差異均無統計學意義，見表2。

表2　2組無創呼吸機使用時間及總用氧時間比較Table 2　Comparison of the total time with noninvasive ventilation and oxygen between two groups

2.2消化道情況、生長發育和并發癥比較與對照組比較，試驗組發生喂養不耐受例數、溫鹽水灌腸次數均明顯減少，達全胃腸喂養時間和恢復出生體質量時間均明顯縮短，發生膽汁淤積并發癥例數減少，差異有統計學意義(P<0.05),見表3。

表3　2組臨床資料比較Table 3　Comparison of clinical data between two groups

2.3藥物不良反應試驗組于治療期間未發現藥物相關的皮疹和腹瀉等不良反應，血細菌培養均未見長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌及嗜熱鏈球菌生長。

3討論

RDS是早產兒常見呼吸道疾病，既往在RDS的治療中由于病情不穩定及機械通氣的因素，經口喂養常被禁忌，而采取全腸外營養的方法，但結果往往導致腸道黏膜萎縮、腸道絨毛變平及乳糖酶發育受阻，致使后續喂養出現困難，隨著肺表面活性物質的應用和無創通氣技術的日臻完善[3]，在嚴密的監護下創造條件維持RDS患兒呼吸、血流動力學穩定并予早期微量喂養被證明是可行的[4]，但由于此類患兒胃腸道發育不成熟且 NCPAP通氣通過鼻腔持續正壓通氣輔助呼吸的同時，部分氣體通過食管持續進入胃腸道，引起患兒嘔吐、腹脹等喂養不耐受，嚴重者導致壞死性小腸結腸炎及腸穿孔等問題，因此解決INSURE策略治療的RDS早產兒早期腸道喂養問題迫在眉睫。

微生態調節劑是在微生態學理論指導下，調整微生態失調，保持微生態平衡，提高宿主健康水平或增進健康的益生菌及其代謝物和生長促進物質的制品。早產兒尤其是NICU住院者多因經剖官產出生、無法母乳喂養、接受抗生素治療以及受到監護單元嚴格限菌環境等的不利影響，出生后腸道微生態系統不能正常建立，使腸道內菌群的定植延遲，雙歧桿菌和乳酸桿菌等菌類缺乏。金雙歧是國內主要微生態調節劑之一，為長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜熱鏈球菌三聯活菌片，而早產兒腸道內定植延遲并缺乏的主要是雙歧桿菌和乳酸桿菌，目前已明確雙歧桿菌是人體腸道內壓倒多數的有益菌，是惟一不產生內毒素和外毒素的無致病性的菌株，對人體有許多重要的生理功能。本研究中試驗組早產兒腸道內早期補充金雙歧，即直接補充早產兒腸道缺乏的益生菌類。

新近發表的多個益生菌在新生兒應用的隨機對照試驗的Meta分析顯示補充益生菌可以促進全身免疫成熟[5]，降低新生兒病死率[6]，在變應性疾病的預防中亦發揮一定的療效[7]。Mohan等[8]報道，在早產兒奶液中加入雙歧桿菌后，患兒胃潴留減少，體質量增加較快，喂養不耐受得到改善。本研究結果顯示，早期腸道內補充益生菌的INSURE策略治療早產兒，發生喂養不耐受比率較對照組明顯降低，達全胃腸喂養所需時間明顯少于對照組，溫鹽水灌腸次數較對照組明顯減少，恢復出生體質量時間較對照組明顯縮短。早產兒胃腸外營養引起膽汁淤積時有報道，其發病率在不同文獻中有很大差異(7.4%~84%)，且胎齡小、出生體質量低、缺乏腸道刺激、胃腸外營養持續時間長、感染與膽汁淤積的發生密切相關[9]。本研究結果顯示給予早期微生態干預的早產兒發生膽汁淤積比率較對照組明顯降低。

既往研究表明，早期口服益生菌可以預防早產兒壞死性小腸結腸炎的發生[10-12]。本研究結果發現，早期微生態干預的INSURE策略治療早產兒壞死性小腸結腸炎發生率雖然較對照組偏低，但經統計學分析并無差異，這可能是由于臨床樣本不夠大所致，需進一步增大樣本進行研究。本研究結果提示早期經腸道補充益生菌對INSURE治療早產兒有明顯益處，卻未增加壞死性小腸結腸炎等并發癥，益生菌使用中最重要的問題之一是感染和菌血癥，本研究未發現用藥不良反應，試驗組血細菌培養均未見長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌及嗜熱鏈球菌生長，也顯示了此類患兒早期應用腸道微生態的安全性。

綜上所述，INSURE策略治療早產兒口服金雙歧可以早期補充腸道內所需益生菌，而腸道內益生菌群含有多種酶，能水解蛋白質，分解碳水化合物，溶化脂肪，溶解纖維素，從而促進食物的消化、吸收和利用，在代謝過程中還產生大量有機酸，刺激腸蠕動和促進胃排空，能明顯降低喂養不耐受的發生，實現早期經口喂養，更早地達到全量腸道喂養時間，即更早地過渡到胃腸內營養，能幫助早產兒減少胃腸道外營養的時間，有利于早產兒胃腸道功能的完善，促進患兒生長發育，并能減少患兒膽汁淤積發生。

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(本文編輯：許卓文)

[收稿日期]2014-12-19；[修回日期]2015-01-27

[作者簡介]喬木(1980-)，女，河北唐山人，河北省秦皇島市第一醫院主治醫師，醫學碩士，從事新生兒疾病診治及新生兒微生態學的研究。

[中圖分類號]R722.6

[文獻標志碼]A

[文章編號]1007-3205(2015)04-0412-04

Prospective study on early microecological treatment on intubation-surfactant-extubation premature infants

QIAO Mu,ZHANG Li-jing,QIU Rui-qin,HAN Yan-yan,LI Bao-qi，YAO Wen-xiu

(Department of Neonatology,the First Hospital of Qinhuangdao City,

Hebei Province,Qinhuangdao 066000,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the clinical application value of early microecological treatment with golden bifid on the applying of intubation-surfactant-extubation(INSURE) for premature infants.MethodsEighty-six premature infants with respiratory distress syndrome(RDS) treated by applying INSURE were randomly divided into two groups.Patients of both groups were subjected to routine treatments.Besides,patients of the treatment group were given live combined Bifidobacterium and Lactobacillus tablets,0.5 g,3 times/day.ResultsThere were significant differences in the incidence of feeding intolerance(χ2=4.693，P<0.05),enough feeding time(t=2.385，P<0.05),the number of warm brine enema(t=2.925，P<0.05),birth mass recovery time(t=4.541，P<0.05),and incidence of cholestasis(χ2=4.671，P<0.05).But,there were no significant differences in the incidence of necrotizing enterocolitis.The probiotics was not related to the occurrence of sepsis.ConclusionThe premature infants with RDS treated by INSURE strategy benefit the implementation of early microecological treatment over to the full amount feeding by gastrointestinal tract，better growth weight，reduce cholestasis occurrence，no side effect was found.It is worth clinical promotion.

[Key words]respiratory distress syndrome,newborn； intermittent positive-pressure ventilation；biological agents