雷錦誌：從數(shù)學(xué)到生物

本刊記者 閆冬雪

雷錦誌：從數(shù)學(xué)到生物

本刊記者 閆冬雪

專家簡(jiǎn)介：

雷錦誌，清華大學(xué)周培源應(yīng)用數(shù)學(xué)研究中心副研究員，博士生導(dǎo)師。2001年在北京航空航天大學(xué)獲得一般力學(xué)與力學(xué)基礎(chǔ)博士學(xué)位，2001-2003年在清華大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)系做博士后，2003年博士后出站后進(jìn)入清華大學(xué)周培源應(yīng)用數(shù)學(xué)研究中心。

與美國(guó)、加拿大和新加坡等海外高校的學(xué)者保持密切的國(guó)際交流合作。多次訪問(wèn)美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校、加拿大麥吉爾大學(xué)和新加坡南洋理工大學(xué)。訪問(wèn)期間分別與Frederic Wan, Qing Nie, Michael Mackey, Leon Glass, Kerson Huang等教授從事應(yīng)用數(shù)學(xué)、非線性動(dòng)力學(xué)與生理學(xué)、生物物理學(xué)等領(lǐng)域的研究工作。從1995年至今共發(fā)表國(guó)內(nèi)外論文70余篇，其中SCI論文40多篇，被SCI引用300余次，出版專著1本。

愛(ài)因斯坦說(shuō)：“科學(xué)是從雜亂的多樣性的世界中找出萬(wàn)有的定律”。雷錦誌也說(shuō)：“復(fù)雜多變的生命現(xiàn)象背后也許存在簡(jiǎn)單的規(guī)律”。對(duì)自然規(guī)律的研究離不開(kāi)量化的研究手段，對(duì)復(fù)雜生物系統(tǒng)亦然。伴隨著生命科學(xué)“后基因組”時(shí)代的到來(lái)，一門發(fā)展中的綜合學(xué)科——系統(tǒng)生物學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

作為一門綜合了生物、數(shù)學(xué)、物理、信息與計(jì)算等學(xué)科在內(nèi)的綜合性學(xué)科，系統(tǒng)生物學(xué)主要研究組成生命系統(tǒng)各組分之間相互關(guān)聯(lián)的邏輯關(guān)系，通過(guò)對(duì)復(fù)雜生命系統(tǒng)的數(shù)學(xué)建模和計(jì)算模擬探討生物現(xiàn)象背后的規(guī)律。清華大學(xué)周培源應(yīng)用數(shù)學(xué)研究中心副研究員、博士生導(dǎo)師雷錦誌12年前從清華大學(xué)數(shù)學(xué)科學(xué)系博士后出站以后踏入這一陌生而又充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，打開(kāi)了科研生涯新的篇章。

從數(shù)學(xué)到生物

“二十世紀(jì)的應(yīng)用數(shù)學(xué)研究物理，二十一世紀(jì)的應(yīng)用數(shù)學(xué)應(yīng)該研究生物。”雷錦誌清晰地記得林家翹先生的話語(yǔ)。2002年，清華大學(xué)周培源應(yīng)用數(shù)學(xué)研究中心（以下簡(jiǎn)稱“中心”）成立，林先生是中心的名譽(yù)主任。2003年，雷錦誌通過(guò)面試，正式成為中心的一員。雷錦誌回憶說(shuō)：“我從小就喜歡數(shù)學(xué)。最初選擇北京航空航天大學(xué)應(yīng)用數(shù)學(xué)專業(yè)是因?yàn)槲以谝槐究破针s志上看到一篇關(guān)于數(shù)學(xué)是怎么應(yīng)用到飛機(jī)設(shè)計(jì)上的文章，我覺(jué)得這才是數(shù)學(xué)真正有用的地方。上大學(xué)時(shí)通過(guò)《自然科學(xué)中確定性問(wèn)題的應(yīng)用數(shù)學(xué)》這本書第一次知道林先生和他的工作。后來(lái)在一次學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)上受到林先生的影響，我開(kāi)始對(duì)生物感興趣。我的科研分為兩個(gè)階段，進(jìn)入中心以前是數(shù)學(xué)，進(jìn)入中心后是生物。”

生命系統(tǒng)包括從分子、細(xì)胞、組織到個(gè)體等不同空間尺度眾多組分的相互作用，體現(xiàn)了靜態(tài)組學(xué)信息的隨機(jī)突變、隨機(jī)漲落、內(nèi)在生長(zhǎng)發(fā)育、環(huán)境干擾和動(dòng)態(tài)響應(yīng)等不同時(shí)間尺度的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)行為。這些不同的組分、信息、內(nèi)在規(guī)律與動(dòng)態(tài)響應(yīng)等相互交織，呈現(xiàn)出我們所看到的奇妙的生物現(xiàn)象。面對(duì)如此復(fù)雜的系統(tǒng)，僅僅依靠觀察和實(shí)驗(yàn)難以應(yīng)付。因此，必須依靠定量數(shù)學(xué)模型和大規(guī)模計(jì)算模擬，從海量信息中探索最有用的數(shù)據(jù)和背后的邏輯關(guān)系。而這些，都需要以數(shù)學(xué)物理為工具，曾經(jīng)的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)為雷錦誌更好地研究生物打下了扎實(shí)的基礎(chǔ)。

“以前的生物學(xué)研究更多是依賴描述性的語(yǔ)言，而現(xiàn)在隨著新技術(shù)的應(yīng)用和實(shí)驗(yàn)手段的改進(jìn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的定量研究變得越來(lái)越重要。對(duì)這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行解讀和探索數(shù)據(jù)背后的內(nèi)在規(guī)律成為生命科學(xué)研究中迫切需要解決的問(wèn)題。從實(shí)驗(yàn)中總結(jié)規(guī)律并且建立數(shù)學(xué)模型探索背后的分子機(jī)制，是回答這些科學(xué)問(wèn)題的有效方法。例如我們可以將細(xì)胞中分子相互作用關(guān)系建立定量模型，定量解釋數(shù)據(jù)，將表面上沒(méi)有關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)統(tǒng)一解釋。系統(tǒng)生物學(xué)作為一門新興學(xué)科，應(yīng)當(dāng)融合生物學(xué)的細(xì)節(jié)、物理學(xué)的統(tǒng)一、和數(shù)學(xué)的邏輯。”雷錦誌耐心地向記者解釋數(shù)學(xué)與生物之間的聯(lián)系和他對(duì)系統(tǒng)生物學(xué)的理解。

隨著對(duì)系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域研究的逐漸深入，雷錦誌先后主持了兩項(xiàng)自然科學(xué)基金。在主持項(xiàng)目的同時(shí)，雷錦誌對(duì)中國(guó)的科研狀況頗有感慨：“系統(tǒng)生物學(xué)作為一門交叉學(xué)科在申請(qǐng)國(guó)內(nèi)科研項(xiàng)目時(shí)存在一定的難度。雖然隨著國(guó)家對(duì)系統(tǒng)生物學(xué)成果的逐漸認(rèn)可，這種狀況有所改善，但在資助與制度推動(dòng)方面與國(guó)際狀況相比仍然滯后。”但雷錦誌也表示，從整體看，系統(tǒng)生物學(xué)方面的老師和教材越來(lái)越多，其發(fā)展前景將會(huì)越來(lái)越好。

作為一名科研工作者，雷錦誌身體力行，將科研落到了實(shí)處。他曾應(yīng)用莫澤爾扭轉(zhuǎn)定理給出了一維拉格朗日系統(tǒng)在周期激勵(lì)下周期解的穩(wěn)定性判據(jù)；建立了二階多項(xiàng)式系統(tǒng)的微分伽羅華理論和可積性判據(jù)；對(duì)線性時(shí)滯隨機(jī)微分方程解的H無(wú)窮性質(zhì)進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性的研究并且給出了特征函數(shù)的明確定義。與黃克孫教授合作建立了模擬蛋白質(zhì)折疊的自避回歸游走模型和并提出了被國(guó)際學(xué)者命名為Huang-Lei公式的具有普適意義的描述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)彈性能量的唯象公式；對(duì)形態(tài)生成素濃度梯度的魯棒性問(wèn)題做了系統(tǒng)研究并從數(shù)學(xué)上闡明了在果蠅翅膀發(fā)育中非受體蛋白對(duì)調(diào)控魯棒性的重要；建立了細(xì)胞凋亡相關(guān)的調(diào)控蛋白PDCD5的分子相互作用網(wǎng)絡(luò)的數(shù)學(xué)模型；對(duì)表觀遺傳與基因表達(dá)調(diào)控在成體干細(xì)胞的增殖與分化中的相互作用提出了基于細(xì)胞各向異性的群體動(dòng)力學(xué)模型和對(duì)細(xì)胞增殖調(diào)控的隨機(jī)動(dòng)態(tài)規(guī)劃模型。

獲得如此多的科研成就，雷錦誌的秘訣是“嚴(yán)謹(jǐn)性”，“這點(diǎn)是受了林先生的影響。為了向我解釋科學(xué)的含義，林先生特意讓我從字典找出science這個(gè)詞，然后逐一細(xì)讀其解釋，還給我解釋‘科學(xué)’與‘技術(shù)’的區(qū)別。生命是精細(xì)的，任何細(xì)節(jié)都要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C明，做學(xué)問(wèn)切忌‘拿來(lái)主義’。”林先生的科學(xué)理念影響了雷錦誌的一生。

造血系統(tǒng)的非線性動(dòng)力學(xué)

人體的節(jié)律系統(tǒng)受復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制所控制，經(jīng)常表現(xiàn)出錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系和豐富的非線性動(dòng)力學(xué)行為。要認(rèn)識(shí)這些生理節(jié)律的產(chǎn)生和調(diào)控機(jī)制，就要找到把生理學(xué)和動(dòng)力學(xué)模型結(jié)合在一起的方法，非線性動(dòng)力學(xué)正當(dāng)此任。

造血系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制是人體節(jié)律系統(tǒng)的一個(gè)典型例子，造血系統(tǒng)的失調(diào)會(huì)引起血液細(xì)胞的數(shù)量異常并導(dǎo)致嚴(yán)重的動(dòng)態(tài)血液病，這些疾病從動(dòng)力學(xué)上表現(xiàn)出包括各種分岔、周期或擬周期振蕩、混沌等豐富多樣的動(dòng)力學(xué)特性。應(yīng)用非線性動(dòng)力學(xué)方法對(duì)這些異常動(dòng)力學(xué)行為及動(dòng)態(tài)血液病控制策略進(jìn)行研究具有重要的理論和應(yīng)用雙重意義。

盡管血液病是人們?cè)缇完P(guān)注的重大健康問(wèn)題，但是國(guó)際學(xué)者對(duì)造血系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)的建模和定量研究只有不到40年的歷史。由于造血系統(tǒng)的復(fù)雜性，其模型的建立和動(dòng)力學(xué)的研究需要一個(gè)逐漸完善的過(guò)程，并且需要理論研究與實(shí)驗(yàn)相結(jié)合。目前己經(jīng)有很多相關(guān)的研究工作，但是這些結(jié)果還比較零散，很多非線性動(dòng)力學(xué)方面的基本問(wèn)題還沒(méi)有很好的結(jié)果，對(duì)不同控制策略下的造血系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)響應(yīng)的理解還存在很多問(wèn)題有待研究。

正是在意識(shí)到造血系統(tǒng)方面研究不足的情況下，雷錦誌及其科研團(tuán)隊(duì)通過(guò)國(guó)家自然科學(xué)基金資助，逐步展開(kāi)造血系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)分析與控制策略研究。針對(duì)該研究，他應(yīng)用非線性動(dòng)力學(xué)的理論和方法，研究描述造血系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制的高維時(shí)滯非線性動(dòng)力系統(tǒng)的復(fù)雜動(dòng)力學(xué)行為，并結(jié)合動(dòng)態(tài)血液病的臨床治療研究對(duì)非線性行為的控制策略。其中，研究?jī)?nèi)容包括對(duì)造血系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)振蕩模式和參數(shù)依賴關(guān)系、造血系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)振蕩模式與參數(shù)激勵(lì)機(jī)制依賴關(guān)系、造血系統(tǒng)模型參數(shù)識(shí)別問(wèn)題、振蕩模式與參數(shù)依賴關(guān)系、造血系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)控制策略等。

隨著該項(xiàng)目研究的逐漸深入，非線性動(dòng)力學(xué)的推廣、擴(kuò)充和深入發(fā)展得到了進(jìn)一步的推動(dòng)，這將幫助人們更加系統(tǒng)地了解造血系統(tǒng)的復(fù)雜行為和在不同的參數(shù)激勵(lì)下系統(tǒng)動(dòng)力學(xué)行為的響應(yīng)，為了解特定動(dòng)態(tài)血液病的病理和設(shè)計(jì)合理可行的控制治療方案建立理論基礎(chǔ)，同時(shí)增進(jìn)了解人體生命系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制的動(dòng)力學(xué)和控制策略，拓展仿生學(xué)在力學(xué)與控制中的應(yīng)用。

“用數(shù)學(xué)處理癌癥問(wèn)題”

雷錦誌說(shuō)：“早在2004年，Robert Weinberg就提出了‘用數(shù)學(xué)處理癌癥問(wèn)題’。”

癌癥是對(duì)人類健康的重大威脅。腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、抗免疫、治療等涉及錯(cuò)綜復(fù)雜的分子行為、基因突變和免疫響應(yīng)等動(dòng)力學(xué)行為，并且這些行為相互交織、相互影響。人們雖然可以對(duì)其中的某些生物化學(xué)反應(yīng)有詳細(xì)的認(rèn)識(shí)，但是對(duì)于整個(gè)過(guò)程的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出目前的能力。Robert Weinberg提出是否可以通過(guò)用于描述這些過(guò)程的數(shù)學(xué)模型以對(duì)癌癥動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究。他提出“數(shù)學(xué)公式是否可以更好地告訴我們復(fù)雜生物系統(tǒng)的行為？”

“用數(shù)學(xué)處理癌癥是巨大的挑戰(zhàn)也充滿機(jī)會(huì)，除了從分子到組織行為等各個(gè)層次建立相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型，還需要對(duì)不同尺度模型的整合。”雷錦誌向記者介紹他對(duì)這個(gè)問(wèn)題的看法。

盡管過(guò)去幾十年對(duì)復(fù)雜生物系統(tǒng)的定量建模與模型整合的研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，但人們?cè)诮⒖捎?jì)算模型研究生物系統(tǒng)的過(guò)程中還面臨許多具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題。這些問(wèn)題包括對(duì)生命系統(tǒng)本身調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)、復(fù)雜系統(tǒng)可計(jì)算建模的建立、復(fù)雜模型的高效計(jì)算方法等。

在認(rèn)識(shí)到這一難題的情況下，雷錦誌及其科研團(tuán)隊(duì)迎難而上，以造血干細(xì)胞的增殖與分化和急慢性髓性白血病(AML/CML)的產(chǎn)生與發(fā)展為例，在雷錦誌提出的關(guān)于成體干細(xì)胞再生調(diào)控策略建模的理論框架的基礎(chǔ)上，發(fā)展基于組織生理功能的逆向建模方法，建立用于模擬干細(xì)胞增殖與分化調(diào)控及其基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的可計(jì)算模型。

雷錦誌帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首先建立并研究造血干細(xì)胞增殖與分化調(diào)控的隨機(jī)動(dòng)態(tài)規(guī)劃模型。針對(duì)干細(xì)胞再生的調(diào)控策略及其生理功能的穩(wěn)態(tài)行為，他建立起了基于隨機(jī)動(dòng)態(tài)規(guī)劃的理論模型，并且將該理論模型應(yīng)用于研究造血干細(xì)胞的增殖與分化。

在此基礎(chǔ)上，雷錦誌組織大家開(kāi)展基于細(xì)胞響應(yīng)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的逆向建模。根據(jù)干細(xì)胞再生的隨機(jī)動(dòng)態(tài)規(guī)劃模型可以得到為了滿足生理功能最優(yōu)所需的細(xì)胞間調(diào)控關(guān)系和細(xì)胞分裂率、死亡率、分化率對(duì)表觀遺傳態(tài)的依賴關(guān)系，然而這些關(guān)系如何通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)的？為了回答這個(gè)問(wèn)題，項(xiàng)目將研究建立細(xì)胞內(nèi)部基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與細(xì)胞間相互作用關(guān)系之間的關(guān)聯(lián)；根據(jù)由隨機(jī)動(dòng)態(tài)規(guī)劃模型所得到的細(xì)胞間調(diào)控關(guān)系的定量表示并結(jié)合已有的調(diào)控關(guān)系通過(guò)逆向工程方法建立細(xì)胞內(nèi)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；建立表觀遺傳調(diào)控關(guān)系與基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)相互作用的量化模型。

白血病的產(chǎn)生和發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，通常伴隨多種不同致癌基因和抑癌基因之間的協(xié)同作用。為此，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)髓性白血病產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程進(jìn)行動(dòng)力學(xué)模擬。根據(jù)造血干細(xì)胞再生的隨機(jī)動(dòng)態(tài)規(guī)劃模型和相關(guān)基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型，雷錦誌希望建立計(jì)算模型模擬急慢性髓性白血病的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程的動(dòng)力學(xué)。

針對(duì)建立的理論模型和多細(xì)胞體系的特點(diǎn)，他組織開(kāi)發(fā)了基于GPU超算計(jì)算機(jī)的軟件開(kāi)發(fā)平臺(tái)，并且應(yīng)用該開(kāi)發(fā)平臺(tái)，研究造血干細(xì)胞系統(tǒng)的增殖與分化的長(zhǎng)時(shí)間動(dòng)力學(xué)行為。

項(xiàng)目的順利進(jìn)行，不僅為復(fù)雜生物系統(tǒng)的可計(jì)算建模開(kāi)創(chuàng)了新的建模思路，而且在生命科學(xué)領(lǐng)域通過(guò)對(duì)干細(xì)胞系統(tǒng)再生過(guò)程的研究，探索了復(fù)雜多樣的生物現(xiàn)象背后的一般性調(diào)控策略。這是對(duì)造血干細(xì)胞組織的研究同時(shí)也是對(duì)造血系統(tǒng)和血液病研究的重要部分，為人們了解造血干細(xì)胞增殖與分化異常引起的動(dòng)態(tài)血液病的產(chǎn)生和發(fā)展提供理論指導(dǎo)；對(duì)表觀遺傳調(diào)控在髓性白血病的產(chǎn)生和發(fā)展過(guò)程中作用的研究也為將來(lái)在臨床上確定白血病治療的表觀遺傳藥物靶標(biāo)建立理論基礎(chǔ)。

帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)跋涉在科研道路上，雷錦誌的另外一個(gè)身份是博士生導(dǎo)師。他十分關(guān)心學(xué)生綜合能力的培養(yǎng)，他認(rèn)為，學(xué)科之間的密切合作是做好計(jì)算生物學(xué)的基礎(chǔ)。“綜合型人才的缺乏，難以找到好的合作伙伴也是系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展的一個(gè)瓶頸。”雷錦誌感慨道。說(shuō)起綜合型人才的培養(yǎng)，雷錦誌提到與自己合作的物理學(xué)家黃克孫教授，“除了物理，黃教授在文學(xué)、地理、歷史方面的修養(yǎng)都非常好，他又是詩(shī)人、小提琴家。在與黃教授合作期間，我學(xué)習(xí)到了如何用物理學(xué)家的眼光看問(wèn)題，如何寫好論文，做好學(xué)術(shù)報(bào)告等”。黃克孫教授曾說(shuō)：“自然是不區(qū)分物理、數(shù)學(xué)、化學(xué)還是生物的，我們?cè)谘芯孔匀坏臅r(shí)候?yàn)槭裁匆獏^(qū)分呢？”這句話深深影響雷錦誌，也是他培養(yǎng)學(xué)生的宗旨。