雷錦誌：從數學到生物

本刊記者 閆冬雪

雷錦誌：從數學到生物

本刊記者 閆冬雪

專家簡介：

雷錦誌，清華大學周培源應用數學研究中心副研究員，博士生導師。2001年在北京航空航天大學獲得一般力學與力學基礎博士學位，2001-2003年在清華大學數學科學系做博士后，2003年博士后出站后進入清華大學周培源應用數學研究中心。

與美國、加拿大和新加坡等海外高校的學者保持密切的國際交流合作。多次訪問美國加州大學爾灣分校、加拿大麥吉爾大學和新加坡南洋理工大學。訪問期間分別與Frederic Wan, Qing Nie, Michael Mackey, Leon Glass, Kerson Huang等教授從事應用數學、非線性動力學與生理學、生物物理學等領域的研究工作。從1995年至今共發表國內外論文70余篇，其中SCI論文40多篇，被SCI引用300余次，出版專著1本。

愛因斯坦說：“科學是從雜亂的多樣性的世界中找出萬有的定律”。雷錦誌也說：“復雜多變的生命現象背后也許存在簡單的規律”。對自然規律的研究離不開量化的研究手段，對復雜生物系統亦然。伴隨著生命科學“后基因組”時代的到來，一門發展中的綜合學科——系統生物學應運而生。

作為一門綜合了生物、數學、物理、信息與計算等學科在內的綜合性學科，系統生物學主要研究組成生命系統各組分之間相互關聯的邏輯關系，通過對復雜生命系統的數學建模和計算模擬探討生物現象背后的規律。清華大學周培源應用數學研究中心副研究員、博士生導師雷錦誌12年前從清華大學數學科學系博士后出站以后踏入這一陌生而又充滿挑戰的領域，打開了科研生涯新的篇章。

從數學到生物

“二十世紀的應用數學研究物理，二十一世紀的應用數學應該研究生物?！崩族\誌清晰地記得林家翹先生的話語。2002年，清華大學周培源應用數學研究中心（以下簡稱“中心”）成立，林先生是中心的名譽主任。2003年，雷錦誌通過面試，正式成為中心的一員。雷錦誌回憶說：“我從小就喜歡數學。最初選擇北京航空航天大學應用數學專業是因為我曾在一本科普雜志上看到一篇關于數學是怎么應用到飛機設計上的文章，我覺得這才是數學真正有用的地方。上大學時通過《自然科學中確定性問題的應用數學》這本書第一次知道林先生和他的工作。后來在一次學術報告會上受到林先生的影響，我開始對生物感興趣。我的科研分為兩個階段，進入中心以前是數學，進入中心后是生物。”

生命系統包括從分子、細胞、組織到個體等不同空間尺度眾多組分的相互作用，體現了靜態組學信息的隨機突變、隨機漲落、內在生長發育、環境干擾和動態響應等不同時間尺度的復雜動力學行為。這些不同的組分、信息、內在規律與動態響應等相互交織，呈現出我們所看到的奇妙的生物現象。面對如此復雜的系統，僅僅依靠觀察和實驗難以應付。因此，必須依靠定量數學模型和大規模計算模擬，從海量信息中探索最有用的數據和背后的邏輯關系。而這些，都需要以數學物理為工具，曾經的數學基礎為雷錦誌更好地研究生物打下了扎實的基礎。

“以前的生物學研究更多是依賴描述性的語言，而現在隨著新技術的應用和實驗手段的改進，對實驗結果的定量研究變得越來越重要。對這些實驗數據進行解讀和探索數據背后的內在規律成為生命科學研究中迫切需要解決的問題。從實驗中總結規律并且建立數學模型探索背后的分子機制，是回答這些科學問題的有效方法。例如我們可以將細胞中分子相互作用關系建立定量模型，定量解釋數據，將表面上沒有關聯的數據統一解釋。系統生物學作為一門新興學科，應當融合生物學的細節、物理學的統一、和數學的邏輯。”雷錦誌耐心地向記者解釋數學與生物之間的聯系和他對系統生物學的理解。

隨著對系統生物學領域研究的逐漸深入，雷錦誌先后主持了兩項自然科學基金。在主持項目的同時，雷錦誌對中國的科研狀況頗有感慨：“系統生物學作為一門交叉學科在申請國內科研項目時存在一定的難度。雖然隨著國家對系統生物學成果的逐漸認可，這種狀況有所改善，但在資助與制度推動方面與國際狀況相比仍然滯后。”但雷錦誌也表示，從整體看，系統生物學方面的老師和教材越來越多，其發展前景將會越來越好。

作為一名科研工作者，雷錦誌身體力行，將科研落到了實處。他曾應用莫澤爾扭轉定理給出了一維拉格朗日系統在周期激勵下周期解的穩定性判據；建立了二階多項式系統的微分伽羅華理論和可積性判據；對線性時滯隨機微分方程解的H無窮性質進行開創性的研究并且給出了特征函數的明確定義。與黃克孫教授合作建立了模擬蛋白質折疊的自避回歸游走模型和并提出了被國際學者命名為Huang-Lei公式的具有普適意義的描述蛋白質結構彈性能量的唯象公式；對形態生成素濃度梯度的魯棒性問題做了系統研究并從數學上闡明了在果蠅翅膀發育中非受體蛋白對調控魯棒性的重要；建立了細胞凋亡相關的調控蛋白PDCD5的分子相互作用網絡的數學模型；對表觀遺傳與基因表達調控在成體干細胞的增殖與分化中的相互作用提出了基于細胞各向異性的群體動力學模型和對細胞增殖調控的隨機動態規劃模型。

獲得如此多的科研成就，雷錦誌的秘訣是“嚴謹性”，“這點是受了林先生的影響。為了向我解釋科學的含義，林先生特意讓我從字典找出science這個詞，然后逐一細讀其解釋，還給我解釋‘科學’與‘技術’的區別。生命是精細的，任何細節都要進行嚴謹的證明，做學問切忌‘拿來主義’?！绷窒壬目茖W理念影響了雷錦誌的一生。

造血系統的非線性動力學

人體的節律系統受復雜的調控機制所控制，經常表現出錯綜復雜的關系和豐富的非線性動力學行為。要認識這些生理節律的產生和調控機制，就要找到把生理學和動力學模型結合在一起的方法，非線性動力學正當此任。

造血系統調控機制是人體節律系統的一個典型例子，造血系統的失調會引起血液細胞的數量異常并導致嚴重的動態血液病，這些疾病從動力學上表現出包括各種分岔、周期或擬周期振蕩、混沌等豐富多樣的動力學特性。應用非線性動力學方法對這些異常動力學行為及動態血液病控制策略進行研究具有重要的理論和應用雙重意義。

盡管血液病是人們早就關注的重大健康問題，但是國際學者對造血系統動力學的建模和定量研究只有不到40年的歷史。由于造血系統的復雜性，其模型的建立和動力學的研究需要一個逐漸完善的過程，并且需要理論研究與實驗相結合。目前己經有很多相關的研究工作，但是這些結果還比較零散，很多非線性動力學方面的基本問題還沒有很好的結果，對不同控制策略下的造血系統動力學響應的理解還存在很多問題有待研究。

正是在意識到造血系統方面研究不足的情況下，雷錦誌及其科研團隊通過國家自然科學基金資助，逐步展開造血系統動力學分析與控制策略研究。針對該研究，他應用非線性動力學的理論和方法，研究描述造血系統調控機制的高維時滯非線性動力系統的復雜動力學行為，并結合動態血液病的臨床治療研究對非線性行為的控制策略。其中，研究內容包括對造血系統動力學振蕩模式和參數依賴關系、造血系統動力學振蕩模式與參數激勵機制依賴關系、造血系統模型參數識別問題、振蕩模式與參數依賴關系、造血系統動力學控制策略等。

隨著該項目研究的逐漸深入，非線性動力學的推廣、擴充和深入發展得到了進一步的推動，這將幫助人們更加系統地了解造血系統的復雜行為和在不同的參數激勵下系統動力學行為的響應，為了解特定動態血液病的病理和設計合理可行的控制治療方案建立理論基礎，同時增進了解人體生命系統調控機制的動力學和控制策略，拓展仿生學在力學與控制中的應用。

“用數學處理癌癥問題”

雷錦誌說：“早在2004年，Robert Weinberg就提出了‘用數學處理癌癥問題’。”

癌癥是對人類健康的重大威脅。腫瘤的發生、轉移、抗免疫、治療等涉及錯綜復雜的分子行為、基因突變和免疫響應等動力學行為，并且這些行為相互交織、相互影響。人們雖然可以對其中的某些生物化學反應有詳細的認識，但是對于整個過程的了解還遠遠超出目前的能力。Robert Weinberg提出是否可以通過用于描述這些過程的數學模型以對癌癥動力學進行研究。他提出“數學公式是否可以更好地告訴我們復雜生物系統的行為？”

“用數學處理癌癥是巨大的挑戰也充滿機會，除了從分子到組織行為等各個層次建立相應的數學模型，還需要對不同尺度模型的整合。”雷錦誌向記者介紹他對這個問題的看法。

盡管過去幾十年對復雜生物系統的定量建模與模型整合的研究已經取得了很大的進展，但人們在建立可計算模型研究生物系統的過程中還面臨許多具有挑戰性的問題。這些問題包括對生命系統本身調控機制的認識、復雜系統可計算建模的建立、復雜模型的高效計算方法等。

在認識到這一難題的情況下，雷錦誌及其科研團隊迎難而上，以造血干細胞的增殖與分化和急慢性髓性白血病(AML/CML)的產生與發展為例，在雷錦誌提出的關于成體干細胞再生調控策略建模的理論框架的基礎上，發展基于組織生理功能的逆向建模方法，建立用于模擬干細胞增殖與分化調控及其基因調控網絡的可計算模型。

雷錦誌帶領團隊首先建立并研究造血干細胞增殖與分化調控的隨機動態規劃模型。針對干細胞再生的調控策略及其生理功能的穩態行為，他建立起了基于隨機動態規劃的理論模型，并且將該理論模型應用于研究造血干細胞的增殖與分化。

在此基礎上，雷錦誌組織大家開展基于細胞響應的基因調控網絡的逆向建模。根據干細胞再生的隨機動態規劃模型可以得到為了滿足生理功能最優所需的細胞間調控關系和細胞分裂率、死亡率、分化率對表觀遺傳態的依賴關系，然而這些關系如何通過細胞內信號轉導通路實現的？為了回答這個問題，項目將研究建立細胞內部基因調控網絡與細胞間相互作用關系之間的關聯；根據由隨機動態規劃模型所得到的細胞間調控關系的定量表示并結合已有的調控關系通過逆向工程方法建立細胞內基因調控網絡；建立表觀遺傳調控關系與基因調控網絡相互作用的量化模型。

白血病的產生和發展是一個動態過程，通常伴隨多種不同致癌基因和抑癌基因之間的協同作用。為此，研究團隊對髓性白血病產生和發展過程進行動力學模擬。根據造血干細胞再生的隨機動態規劃模型和相關基因的調控網絡模型，雷錦誌希望建立計算模型模擬急慢性髓性白血病的產生和發展過程的動力學。

針對建立的理論模型和多細胞體系的特點，他組織開發了基于GPU超算計算機的軟件開發平臺，并且應用該開發平臺，研究造血干細胞系統的增殖與分化的長時間動力學行為。

項目的順利進行，不僅為復雜生物系統的可計算建模開創了新的建模思路，而且在生命科學領域通過對干細胞系統再生過程的研究，探索了復雜多樣的生物現象背后的一般性調控策略。這是對造血干細胞組織的研究同時也是對造血系統和血液病研究的重要部分，為人們了解造血干細胞增殖與分化異常引起的動態血液病的產生和發展提供理論指導；對表觀遺傳調控在髓性白血病的產生和發展過程中作用的研究也為將來在臨床上確定白血病治療的表觀遺傳藥物靶標建立理論基礎。

帶領團隊跋涉在科研道路上，雷錦誌的另外一個身份是博士生導師。他十分關心學生綜合能力的培養，他認為，學科之間的密切合作是做好計算生物學的基礎?！熬C合型人才的缺乏，難以找到好的合作伙伴也是系統生物學發展的一個瓶頸?！崩族\誌感慨道。說起綜合型人才的培養，雷錦誌提到與自己合作的物理學家黃克孫教授，“除了物理，黃教授在文學、地理、歷史方面的修養都非常好，他又是詩人、小提琴家。在與黃教授合作期間，我學習到了如何用物理學家的眼光看問題，如何寫好論文，做好學術報告等”。黃克孫教授曾說：“自然是不區分物理、數學、化學還是生物的，我們在研究自然的時候為什么要區分呢？”這句話深深影響雷錦誌，也是他培養學生的宗旨。