年齡相關性腦小血管病1例NOTCH3基因變異分析

年齡相關性腦小血管病1例NOTCH3基因變異分析

王倩吳杰李君南善姬

(吉林大學第二醫院神經內科，吉林長春130042)

關鍵詞〔〕年齡相關性腦小血管病

中圖分類號〔〕R74〔

通訊作者：南善姬(1975-)，女，主治醫師，主要從事神經變性病、神經系統遺傳病研究。

年齡相關性腦小血管病包括腦白質病變和腔隙性腦梗死，其中腦白質病變與認知損害、癡呆、步態不穩、跌倒相關，是致殘的預測指標。病因方面，除了年齡和高血壓，其他致病因素尚不清楚。伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)在影像和組織病理學方面與年齡相關性腦小血管病非常相似，是由位于第19號染色體上的NOTCH3基因突變所致。NOTCH3基因可能在年齡相關性腦小血管病的發病機制中發揮作用。在臨床工作中收集到的1例年齡相關性腦小血管病病例，檢測了NOTCH3基因熱點突變區，發現1個罕見同義突變和1個與腦白質病變發生和進展相關的單核苷酸多態性(SNP)，現報道如下。

1材料與方法

1.1臨床資料患者，男，68歲，因間斷頭痛2個月，視物模糊3 d于2012年5月28日入院。表現為無明顯誘因頭痛，為后枕部及右側顳部脹痛為主，癥狀每次持續1～2 h，每天發作頻率不定，發作時不伴惡心、嘔吐、畏光、結膜充血，口服去痛片或可自行緩解。病程中發現血壓高，最高血壓140/110 mmHg。飲酒史25年，平均3～5兩/d，否認吸煙史。入院查體：血壓140/90 mmHg。神經系統查體未見陽性體征。頭部CT(2012.3.12)檢查示左側基底節、雙側放射冠、半卵圓中心區多發斑片狀低密度影。頭部磁共振成像(MRI)(2012.3.20)：雙側額葉、顳葉、枕葉、基底節、放射冠、半卵圓中心區均斑片狀等T1長T2信號影，雙側側腦室旁對稱性長T1長T2信號影；Flair像上述病灶呈稍高信號。頭部MR增強：病灶未見明顯強化。頭部SWI示顱內多發散在點狀低信號影。入院后復查頭部MRI：SWI皮層及皮層下點狀低信號影較之前增多；DWI示右半卵圓中心點狀高信號影，余改變同前。血尿常規、肝腎功能、心肌酶、離子、血糖、凝血常規、免疫常規大致正常。眼科檢查：左眼視力1.0，右眼視力0.6；視覺誘發電位未見異常。血同型半胱氨酸：34 μmol/L。簡易精神狀態量表(MMSE)：30分。蒙特利爾認知評估(MoCA)：23分，記憶障礙為主。頸部及顱內血管彩超：雙側頸內動脈等回聲斑塊形成，余動脈血流頻譜未見異常。頭頸部CTA：雙側頸內動脈虹吸部管壁見鈣化斑塊形成。余動脈顯影清晰，管腔未見明顯狹窄。臨床診斷：腔隙性腦梗死，腦白質病變，給予抗血小板聚集、改善循環、營養神經治療，癥狀好轉出院。

1.2基因檢測經患者和家屬知情同意后，采集抗凝血，提取基因組，根據文獻提供引物序列對NOTCH3基因熱點突變區(外顯子2、3、4、5、6、8)進行PCR擴增，擴增產物送華大基因有限公司測序。測序結果與NOTCH3基因標準序列進行比對。

2結果

患者NOTCH3基因第3個外顯子發生c.303C>T雜合突變(rs3815188)，第4外顯子發生c.682A>G純和突變(rs1043994)，屬于基因多態性。見圖1。

A、B：NOTCH3 第3外顯子測序結果顯示C雜合突變為T，發生c.303C>T雜合突變；C、D：NOTCH3 第4外顯子測序結果顯示A純合突變為G，發生c.682A>G純和突變。 圖1　NOTCH3基因外顯子3和外顯子4正反雙向測序結果

第一作者：王倩(1987-)，女，碩士，主要從事腦血管病研究。

3討論

查閱相關文獻，在腦組織中，NOTCH3通常在小血管的血管平滑肌細胞上表達。該基因的正常表達對保持血管的結構和功能十分重要。它的作用主要體現在影響腦血流阻力，從而對腦血流量的調節發揮作用。正常情況下，人腦存在自動調節機制，即在血壓波動的情況下通過血管壁的舒張和收縮改變腦血流阻力，使腦血流量保持穩定充足。當NOTCH3表達異常，發生功能障礙時，小血管對高血壓反應失常，腦組織發生低灌注。其中白質對缺血尤其敏感，少突膠質細胞死亡，髓鞘變性，影像學上出現多處白質病灶〔1〕。

本病例為中年男性，以頭痛和視物模糊為主訴，無陽性體征，病程中發現血壓高，頭部MRI提示顱內多發散在點片狀病灶，磁敏感提示皮層及皮層下多發微出血病灶，符合腦小血管病影像學特點。2011年，H Schmidt在Brain上發表的年齡相關的腦小血管病NOTCH3基因多態性研究中提到腦白質病變的發生和進展與NOTCH3基因多態性相關〔2〕。與腦白質病變的發生和進展明顯相關的NOTCH3基因的SNP中，13949A>G(rs1043994)排在第一位。既往研究顯示，CADASIL突變往往位于NOTCH3類似表皮生長因子重復區，分散在第3、第4外顯子，以胞嘧啶堿基數量不穩定為特征。本病例存在的rs1043994和rs3815188即屬于普通SNP。最近一些研究顯示，某些同義突變能夠通過改變基因的翻譯效率影響NOTCH3在小血管壁上的表達，也可能是病理性的〔3〕。

4參考文獻

1Donahue CP, Kosik KS. Distribution pattern of Notcp mutations suggests a gain-of-function mechanism for CADASIL〔J〕. Genomics,2004;83:59-65.

2Schmidt H,Zeginigg M,Wiltgen M,etal.Genetic variants of the NOTCH3 gene in the elderly and magnetic resonance imaging correlates of age-related cerebral small vessel disease〔J〕.Brain,2011;134:3384-97.

3Fouillade C,Chabriat H,Riant F,etal.Activating NOTCH3 mutation in a patient with small-vessel-disease of the brain〔J〕.Hum Mutat,2008;29:452-9.

〔2013-07-11修回〕

(編輯袁左鳴)