孕激素受體狀態對雌激素受體陽性乳腺癌的病理特征、復發特點及預后的影響

孕激素受體狀態對雌激素受體陽性乳腺癌的病理特征、復發特點及預后的影響

胡春艷呂錚陳井彥1宋薇1宋艷秋

(吉林大學第一醫院腫瘤中心，吉林長春130021)

摘要〔〕目的分析孕激素受體(PR)狀態與雌激素受體(ER)陽性乳腺癌預后的關系。方法收集ER陽性晚期乳腺癌患者183例,根據PR狀態的不同將患者分成(PR+組和PR-組)，分析這些患者的復發轉移特征、治療效果及預后。結果183例ER陽性晚期乳腺癌患者中，PR+組患者105例，PR-組患者78例，兩組患者中位發病年齡分別為43歲和49歲，未絕經患者PR+組為65.7%，PR-組為48.7%，絕經患者兩組分別為34.3%和51.3%，Ki-67高表達(≥30%)患者兩組分別為31.4%和57.7%，人類表皮生長因子受體(HER)-2陽性率兩組分別為15.2%和35.9%，脈管癌栓發生率兩組分別是21.9%和50.0%，組織學分級(Ⅲ級)分別為11.4%和32.1%，內臟轉移發生率分別為36.1%和51.2%，骨轉移發生率分別為43.8%和44.9%，7年無病生存期(DFS)分別為47.3%和31.8%。結論與PR+患者相比，PR-患者高表達Ki-67、HER-2更容易發生內臟轉移，DFS較短,預后差。

關鍵詞〔〕晚期乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體

中圖分類號〔〕R739〔

通訊作者：宋艷秋(1957-)，女，教授，主要從事腫瘤的基礎與臨床研究。

1吉林大學中日聯誼醫院神經外二科

第一作者：胡春艷(1989-)，女，在讀碩士，主要從事腫瘤的基礎與臨床研究。

雌激素受體(ER)是乳腺癌重要的預后因子和預測因子。而孕激素受體(PR)作為乳腺癌細胞表達的重要受體，是ER信號途徑中的重要分子，ER與雌二醇結合形成激素受體復合物，進入細胞核內，引起基因轉錄，刺激DNA合成，促進細胞增殖，其中包括PR的合成。PR有PR-A和PR-B兩個亞型，PR-B是靶基因轉錄活化因子，而PR-A常表現為轉錄活性的抑制因子，有抗雌激素作用〔1〕。PR蛋白的合成受ER調控，其水平影響ER的功能，但PR的預后價值目前尚不清楚。本研究擬分析不同PR狀態患者的病理特征、復發特點，推測PR在乳腺癌預后判斷中的意義。

1資料與方法

1.1病例資料收集2007年3月至2014年4月我院治療的ER+乳腺癌患者183例，均為女性，中位發病年齡48歲(24～73歲)，5例(2.7%)具有乳腺癌家族史，浸潤性導管癌占80.3%(147例)，浸潤性小葉癌占6.0%(11例)，其他類型腫瘤占13.7%(25例)。PR+者占57.4%(105例)，PR陰性者42.6%(78例)，其中ER/PR陽性定義為>10%的腫瘤細胞染色。

1.2治療方法所有患者均接受根治性手術，90.7%(166例)的患者接受術后輔助化療，91.8%(168例)的患者接受內分泌治療，48.6%(89例)的患者接受放療。

1.3隨訪以手術時間為起點，采用電話隨訪的方式，以患者死亡時間和失訪者的最后一次隨訪時間為終點，隨訪截止日期為2014年9月31日，全組隨訪率為92.0%。中位隨訪時間為71個月(9.8～257.3個月)。

1.4統計學方法應用SPSS17.0軟件進行χ2檢驗和Kaplan-Meier法。

2結果

2.1臨床病理特征183例ER+乳腺癌患者中，其中PR+者105例，PR-者78例。患者月經情況、脈管癌栓、HER-2表達、Ki-67與PR狀態有關(P<0.05)。見表1。

表1　183例乳腺癌患者臨床病理特征與

2.2復發轉移特征表2可見，骨和肺是乳腺癌最常見的兩個轉移部位，分別占總數44.3%和27.9%，其次是淋巴結、肝臟、胸壁轉移。肝轉移36例，骨轉移81例，肺轉移51例，淋巴結轉移49例，胸壁轉移36例，腦轉移5例，骨髓轉移2例，心包轉移1例。內臟、肺及淋巴結轉移與PR狀態有關(P<0.05)。

表2　轉移部位與PR狀態的關系〔 n(%)〕

2.3生存情況PR+組7年無病生存期(DFS)為47.3%，PR-組為31.8%，兩組差異顯著(P<0.05)。見圖1。

圖1　DFS與PR狀態的關系

3討論

20世紀70年代初，ER開始用作乳腺癌內分泌治療的指標，其后，ER逐漸成為內分泌治療的最有效靶標。與ER-乳腺癌相比，ER+乳腺癌內分泌治療治療有效，預后好。

目前，PR在乳腺癌中的預后價值及意義尚不清楚。一般認為，PR是一個重要的預后因子，PR的預后和預測價值依賴于PR的表達與ER的活性，PR表達缺失可以導致ER功能的喪失和內分泌治療耐藥的發生。同時ER可以調節PR的蛋白水平。同時研究也顯示，與ER+/PR+腫瘤相比〔2～4〕，ER+/PR-的腫瘤生長因子信號途徑表達水平較高〔5〕，特別是EGFR和HER2途徑，生長因子可以降低ER+/PR-腫瘤的PR的表達水平，導致內分泌治療耐藥；而高水平的HER2表達與治療耐藥和生存時間縮短有關〔6〕。因此，對于ER+/PR-腫瘤來說，盡管具有ER表達，但是這一亞型具有高侵襲性，腫瘤體積較大，淋巴結轉移多，組織學分級高，Ki-67表達水平高，HER-2陽性率高，更容易發生骨轉移及內臟轉移等，生存時間短，預后較差。這與本研究結果一致，提示在ER+乳腺癌人群中PR-患者有較差的臨床病理學特征，更強的侵襲性。

PR陰性乳腺癌患者內分泌治療效果較差，無論是在輔助治療還是復發后晚期乳腺癌患者中，ER+/PR-均比ER+/PR+患者對它莫昔芬的敏感性差〔7～9〕，在晚期乳腺癌患者內分泌治療中，ER+/PR+患者進行內分泌治療有效率為74%，而ER+/PR-有效率為38%。本研究提示PR-患者內分泌治療效果更差，存在內分泌耐藥，其機制可能是PR表達缺失導致ER信號途徑受損以及生長因子信號途徑的增強，進一步導致PR表達降低，發生內分泌治療耐藥。同時本研究也顯示，絕經后患者PR率更低，這可能與絕經后雌激素水平降低，ER信號途徑變弱，從而由它所調控的PR蛋白表達水平也有所下降。本組研究目前支持PR為預后和療效預測指標，PR陰性患者預后差，內分泌治療可能會耐藥。

盡管PR在乳腺癌的預后和療效預測方面意義不明，但是這些數據均能夠顯示在ER陽性乳腺癌中，PR陰性的腫瘤侵襲性更強，在ER陽性腫瘤中，PR的評估不能用于辨別更能從激素治療中受益的患者。因此，ER陽性乳腺癌中無論PR狀態如何都應接受內分泌治療。對于ER+PR+和ER+PR-這兩個不同的表型的乳腺癌需要進一步前瞻性、大樣本資料去分析和證明，同時需要結合分子生物學特征的研究結果。

4參考文獻

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〔2014-06-17修回〕

(編輯李相軍/滕欣航)