長期使用抗青光眼藥物對老年患者瞼板腺功能的影響

長期使用抗青光眼藥物對老年患者瞼板腺功能的影響

楊立1晉秀明

(浙江大學醫學院附屬第二醫院眼科中心，浙江杭州310009)

摘要〔〕目的探討長期滴用抗青光眼藥物對老年患者瞼板腺功能的影響。方法回顧性分析26例(48只眼)長期局部滴用抗青光眼藥物的老年患者病史、問卷調查、眼部常規檢查：Schirmer I試驗、淚膜破裂時間、角膜熒光素染色、裂隙燈觀察瞼板腺情況。結果48只眼中有32只眼患有瞼板腺功能障礙,用藥時間的增長會增加對瞼板腺功能的損害。經過分組治療，有效率達到96.87%。結論長期局部滴用抗青光眼藥物可損害瞼板腺功能，可能造成瞼板腺功能障礙。

關鍵詞〔〕抗青光眼藥物；瞼板腺功能障礙

中圖分類號〔〕R777〔

基金項目：國家自然科學基金(81070705；81270974)；浙江省重點創新團隊項目(No.2009R50039)

通訊作者：晉秀明(1972-)，男，副主任醫師，博士，碩士生導師，主要從事眼表疾病研究。

1建德市第一人民醫院眼科

第一作者：楊立(1983-)，女，碩士，主治醫師，主要從事眼表疾病研究。

青光眼是威脅患者視力的終身疾病，長期局部應用降眼壓藥物是治療的重要手段。目前，研究顯示抗青光眼藥物會造成結膜炎，干眼癥等眼表疾病〔1〕，所以在用抗青光眼藥物的同時要注意觀察淚膜，角膜的情況，及時加用人工淚液防止干眼癥。但是，臨床上發現，有些老年患者即使使用了人工淚液，還是不能緩解眼部的干澀，異物感等不適感，這部分患者的瞼緣鈍圓，瞼脂污濁等情況，懷疑抗青光眼藥物對老年患者的瞼板腺有一定的損害，可能會造成瞼板腺功能障礙(MGD)。本文觀察長期滴用抗青光眼藥物對老年患者瞼板腺功能的影響。

1資料與方法

1．1臨床資料26 例(48只眼)原發性開角型青光眼(POAG)患者，其中男20例，女性6例， 年齡50～85歲，均明確診斷青光眼，并排除眼部其他疾病如角膜炎、LASIK手術史等。各患者滴用不同種類抗青光眼藥物，主要為前列腺素類藥物或聯合β-受體阻滯劑藥物。根據使用藥物不同分為前列腺素組、β-受體阻滯劑組及聯合組。眼壓均控制良好。根據患者癥狀及裂隙燈檢查瞼緣皮膚血管擴張、瞼板腺開口不同程度阻塞、分泌物黏稠或呈顆粒、牙膏狀,熒光素眼表活體染色陽性,淚膜破裂時間(BUT)<10 s 等體征,診斷為MGD。隨訪3～6個月。

1.2方法對26 例POAG患者均行眼部常規檢查：①裂隙燈顯微鏡觀察瞼緣情況；②瞼板腺開口情況；③瞼板腺分泌物評分 ：0分：正常瞼脂清亮透明，1分：瞼脂污濁，2分：瞼脂污濁伴碎屑或顆粒，3分：瞼脂稠厚呈牙膏狀；④瞼板腺脂質排除難易度評分：0分：所有腺體均有分泌物擠出，1分：3～4條腺體有分泌物擠出，2分：1～2條腺體有分泌物擠出，3分：所有腺體均無分泌物擠出。⑤BUT檢查:測三次取平均值,正常值>10 s。⑥Shimmer I試驗(SIt):≤5 mm/5 min 為淚液分泌不足,>5 mm/5 min且<10 mm/5 min 為淚液分泌減少,≥10 mm/5 min為正常。⑦熒光素染色(FL):用熒光素試紙條接觸患者下瞼結膜囊,用裂隙燈鈷藍光線觀察角膜,將角膜劃分為三個象限,采用0～9分制記錄熒光素染色結果,每個象限根據染色程度和染色面積分0 ～3分。⑧采用MGD調查表對患者進行眼部癥狀問卷調查評分。評價的癥狀共11條:畏光、異物感、眼癢、眼痛、眼干、眼部沉重感、視物模糊、眼疲勞感、眼不適、眼分泌物、流淚。無癥狀0分，偶爾出現1分，間斷出現2分，持續明顯出現3分。

1.3MGD的診斷根據《中國2011 MGD 診斷與治療》診斷標準為：①癥狀：主要包括眼部燒灼感、異物感、干燥感、眼癢、視疲勞、視力波動和流淚等；②瞼緣部形態的變化；③瞼板腺脂質性狀及排出難易度的改變；④瞼板腺缺失；⑤淚液的變化；⑥眼表及角膜的變化。癥狀+②～④項中任何一項異常可診斷MGD；如無癥狀則診斷為無癥狀MGD；MGD診斷基礎上+⑤異常，診斷為MGD伴蒸發過強性干眼；MGD診斷基礎上+⑥異常，診斷為伴眼表損傷的MGD；MGD 分級:根據患者瞼板腺擠出難易度和瞼脂性狀、臨床癥狀、瞼緣變化、角膜染色情況將MGD 分級為:輕度改變、中度改變、重度改變。

1.4治療方法①輕度MGD：患者行眼瞼清潔,用溫熱生理鹽水清洗眼瞼及睫毛,按摩瞼板腺開口保持暢通。保持良好的用眼習慣。②中度MGD：患者除眼瞼清潔及按摩每日2 次外,給予眼局部使用普拉洛芬眼液點眼,4次/d,人工淚液點眼,4次/d。③重度MGD或伴有瞼緣炎者 ：除上述治療外,在瞼緣加涂妥布霉素地塞米松眼膏。

1.5療效評定標準治愈：癥狀消失,SIt試驗結果>10 mm/5 min,BUT>10 s;好轉:癥狀減輕,SIt 試驗結果較治療前延長2 mm/5 min以上,BUT 較前延長2 s以上;無效:癥狀無改善。

1.6統計學分析采用SPSS12.0軟件行t檢驗。

2結果

2.1癥狀異物感12只眼(25%)、畏光4只眼(8.33%)、眼癢8只眼(16%)、分泌物增多2只眼(4.16%)、眼干12只眼(25%)，眼疲勞感4只眼(8.33%)，其中8只眼(16%)有兩種以上的癥狀。

2.2抗青光眼藥物類型和發生MGD情況 滴用前列腺素類藥物20只眼(41.67%)，發生MGD者12只眼，其中輕度8只眼，中度2只眼，重度2只眼。滴用β-受體阻滯劑藥物8只眼(16.67%)，發生MGD者4只眼，其中輕度2只眼，中度1只眼，重度1只眼。滴用前列腺素類藥物聯合β-受體阻滯劑藥物20只眼(41.67%)，發生MGD者16只眼，其中輕度10只眼，中度4只眼，重度2只眼。

2.3BUT比較隨著隨訪時間的延長，不同抗青光眼藥物的BUT均有不同程度降低(P<0.05)；前列腺素組在初診和6個月時的BUT有顯著差異(P<0.05),β-受體阻滯劑組在初診與3個月、6個月比較均有顯著差異(P<0.01)，聯合組在初診與3個月、6個月比較均有顯著差異(P<0.01)。見表1。

2.4SIt試驗隨著隨訪時間的延長，三組抗青光眼藥物的SIt均沒有明顯的變化(P>0.05)。見表2。

表1　使用不同抗青光眼藥物組患者BUT比較 ± s，s)

與初診時比較：1)P<0.05,2)P<0.01

表2　使用不同抗青光眼藥物患者sIt試驗比較 ± s,mm)

2.5MGD患者的治療效果各型MGD的總治愈率62.50%,總有效率96.87%。見表3。

表3　各型MGD患者的治療效果( n)

3討論

抗青光眼藥物局部滴眼仍是目前治療原發性開角型青光眼的方法之一。特別是手術治療存在著一定的危險性和并發癥時，而藥物又能較好的控制眼壓的情況下，是臨床治療的主要手段。但是臨床醫師和患者往往只關注藥物降低眼壓和防止視功能損害的效果，而忽略和低估了抗青光眼藥物對眼表組織的損害。目前已有一些研究開始關注抗青光眼藥物對結膜，角膜的損害，但針對瞼板腺的損害研究卻很少。

炎癥反應是導致MGD最主要的原因,且炎癥反應與疾病程度呈正相關〔2〕。有研究顯示淚液內多種炎癥細胞因子如白細胞介素(IL)-1,-6,-8，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等均顯著增加，趨化因子、IL-8、單核細胞趨化蛋白1和結膜細胞印跡標本中人類白細胞抗原DR的表達均明顯增加，證明長期滴用抗青光眼藥物會產生炎癥反應〔3〕，從而導致MGD的發生。

抗青光眼藥物中的防腐劑也會產生毒性作用，目前在我國臨床使用的抗青光眼藥物中含有的防腐劑多是苯扎氯銨(BKC)〔4〕。BKC可引起淚膜功能不穩定、結膜杯狀細胞丟失、結膜上皮鱗狀化生及角膜上皮細胞凋亡，角膜上皮屏障破壞及瞼板腺的損傷。

本研究觀察到MGD患者瞼緣常充血,不規則,增厚或鈍圓,腺體開口周圍毛細血管擴張,瞼板腺開口凸出位移,數量減少邊界不清,常有黃白色奶油樣或黃色固態分泌物阻塞腺體開口,瞼結膜血管擴張。而有學者通過激光活體共聚焦顯微鏡觀察使用抗青光眼藥物患者的瞼板腺，發現他們的瞼板腺平均腺泡密度和面積均有減少，腺體開口增大，揭示了抗青光眼藥物的確會引起瞼板腺的形態改變。

本研究發現前列腺素類藥物比β-受體阻滯劑藥物對瞼板腺的影響更大，而合并用藥更會增加患MGD的風險。可能因為前列腺素是一種炎癥介質，更容易使眼表和瞼板腺產生炎癥反應，而合并用藥會使更多的防腐劑殘留在眼部，對瞼板腺產生更多的毒性反應。

本研究結果說明患者的淚液分泌沒有受到影響，但淚液脂質層有異常，淚膜穩定性在下降。而MGD是脂質層異常最常見的原因〔5〕,當瞼腺脂質分泌減少導致水液過度蒸發,淚液滲透壓增高,后者〔6〕是維持正常淚液、調節淚液流動的根本動力,能夠反映淚液流體動力學最終的變化。滲透壓增高導致眼部不適、淚膜不穩定,并激活活化蛋白激酶信號通路,引起炎性反應,上皮細胞破壞,造成干眼。分泌過多時脂質稠厚呈糊狀,影響潤滑及保水作用,并阻塞瞼板腺管。所以我們有理由認為，抗青光眼藥物的長期使用，使得瞼板腺功能發生障礙，引起了淚膜脂質層的改變，造成淚膜不穩定，從而導致患者發生蒸發過強型干眼癥，表現出眼干，眼異物感等不適癥狀。

對于該病的診治,需重視以下方面:患者病史的詢問,尤其是相關癥狀的詢問,如異物感、干燥感、刺痛感、癢、視疲勞、視力波動、流淚、眼紅等,早期輕度患者癥狀要先于客觀體征的出現,相反,部分患者只具備體征而不伴隨癥狀。根據病史尋找病因,針對性治療。常規檢查淚膜破裂時間、SIt 試驗、眼表活體染色檢查,注意觀察患者的瞼緣形態、瞼板腺導管的開口及瞼腺分泌物的狀況,并給予瞼板腺清潔、疏通、按摩等治療。建議患者每日自行瞼緣清潔并熱敷按摩治療,輕度患者每日1次,中度或以上患者建議每日2次,每周來門診復查1次。

本研究結果說明伴有瞼緣炎者典必殊眼膏治療有效，作用機制可能是瞼緣炎患者皮脂腺毛囊存在細菌和真菌，皮膚固有免疫系統和痤瘡丙酸桿菌相互作用，誘發炎癥；痤瘡丙酸桿菌能經TLR2通道釋放促炎癥反應介質(IL-1α、IL-8和TNF-α)，所以妥布霉素地塞米松眼膏能夠有效治療瞼緣的炎癥。

本研究提示重度MGD 患者會同時伴有淚腺功能異常〔7〕,其治療是長期、復雜的過程,在不能停止使用抗青光眼藥物的前提下,可能需要換用抗青光眼藥物的新劑型或者改用無防腐劑的藥物，當單一制劑不能達到降眼壓目標時，可先換成固定聯合制劑，再考慮兩種單制劑藥物聯合應用，以盡可能減少用藥種類和滴藥頻率。總之個體化的治療是最佳的治療方案。

治療青光眼的目的不再是單一控制眼壓，而是全方位維持與改善視覺質量和生活質量。為長期滴用抗青光眼藥物的確會對患者的瞼板腺產生影響，使一部分患者發生瞼板腺功能障礙。因此，充分認識青光眼治療對眼表和瞼板腺的影響，積極采取有效措施，對改善青光眼患者的用藥舒適性、依從性，提高臨床治療效果均有重要意義。

4參考文獻

1賀翔鴿.重視長期局部應用抗青光眼藥物對眼表組織的損傷〔J〕.中華眼科雜志，2011;47(2)：101-4.

2譚業雙,周霞,許玲,等.抗炎治療瞼板腺功能障礙的臨床研究〔J〕.眼科新進展,2012;32(1):81-3.

3Malvitte L，Montange T，Vejux A．Measurement of inflammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs〔J〕.Br J Ophthalmol，2007;91(1)：29-32．

4Detry-Morel M．Side effects of glauoom medications〔J〕．Bull Soc Beige Ophthalmol,2006;299(1)：27-40.

5肖辛野,劉祖國.淚液脂質層異常與干眼的臨床研究進展〔J〕.中華眼科雜志,2012;48(3):282-4.

6潘士印,肖湘華,王養正.淚液滲透壓與干眼〔J〕.中華眼科雜志,2011;47(5):475-7.

7唐琴,曹西友，褚俏梅,等.中老年瞼板腺功能障礙的臨床分析〔J〕.國際眼科雜志,2013;13(7)：1419-23.

〔2014-06-19修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)