卡培他濱聯用奧沙利鉑與奧沙利鉑聯合替吉奧治療進展期胃癌的臨床比較分析

周文杰，吳　駿，張紅宇，王　琦，朱丹霞

(常州市第一人民醫院腫瘤科，江蘇 常州 213003)

卡培他濱聯用奧沙利鉑與奧沙利鉑聯合替吉奧治療進展期胃癌的臨床比較分析

周文杰，吳駿，張紅宇，王琦，朱丹霞

(常州市第一人民醫院腫瘤科，江蘇 常州 213003)

[摘要]目的觀察卡培他濱聯用奧沙利鉑(XELOX方案)與奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX方案)治療進展期胃癌的臨床療效和安全性，為進展期胃癌治療方案的選擇提供參考。方法以120例接受XELOX方案治療的進展期胃癌患者為XELOX組，以120例接受SOX方案治療的患者為SOX組。觀察其療程結束后臨床療效及毒副反應發生情況。結果XELOX組有效率為51.7%，SOX組為48.3%，比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組患者主要毒副反應均為外周神經毒性、粒細胞減少、惡心嘔吐，毒副反應發生率2組比較差異無統計學意義(P均>0.05)。末次隨訪XELOX組患者存活11例(9.2%)，SOX組存活13例(10.8%)，2組患者末次隨訪存活率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。XELOX組與SOX組疾病無進展生存期及生存期比較差異無統計學意義(P均>0.05)。結論XELOX方案與SOX方案療效相當，2種方案引發的毒副反應在患者可耐受范圍內，均可作為進展期胃癌的首選治療方案。

[關鍵詞]卡培他濱；替吉奧；奧沙利鉑；進展期胃癌；療效；安全性

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤死因第2位[1]。該病起病隱匿，早期癥狀特異性低，約85%患者確診時病情已達進展期，超過40%患者失去了手術治療的機會。同時，早期胃癌根治性手術亦具有高達50%的局部復發或遠處轉移率，導致患者遠期生存率較低。因此，實施聯合化療是改善患者生活質量的關鍵。氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑等藥物組成的常見化療方案具有較強的毒副反應，常因患者無法耐受毒副反應導致治療失敗。近年來，以卡培他濱聯用奧沙利鉑(XELOX方案)與奧沙利鉑聯合替吉奧(SOX方案)為主的化療方案在進展期胃癌的治療中受到了廣泛關注[2]。為比較其臨床療效及安全性，作者選取我院2011年2月至2014年10月收治的240例進展期胃癌患者進行了前瞻性研究，現報道如下。

1資料與方法

1.1病例資料選取我院2011年2月至2014年10月收治的240例進展期胃癌患者。在患者簽署知情同意書后，經我院醫學倫理委員會批準，按照隨機數字表法將其分別納入XELOX組及SOX組，各120例。2組患者一般臨床資料，包括年齡、性別比例、體力狀況(ECOG)評分、病理學分型、組織學分級、轉移數量、轉移部位、前期輔助化療等比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2選取標準及排除標準選取標準：1)年齡≤75歲；2)經病理學和(或)組織學及CT確診，并參照我國常見惡性腫瘤診治標準確診進展期胃癌[3]；3)患者存在的可測量病灶≥1個；4)可自主進食，ECOG評分為0或1；5)預期生存期≥3個月。排除標準：1)化療前1個月內接受抗腫瘤治療；2)曾因轉移性疾病接受過化療，或化療后疾病進展；3)存在血常規、肝功能、腎功能、心電圖檢查禁忌證；4)ECOG評分>2分；5)有腦轉移的病史或證據；6)有臨床意義的胃腸道出血；7)合并第二原發腫瘤。

1.3治療方法

1.3.1化療藥物奧沙利鉑：注射用奧沙利鉑(商品名：艾恒)，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，規格50 mg/瓶。卡培他濱：卡培他濱片(商品名：希羅達)，上海羅氏制藥有限公司生產，規格0.5 g/片×30片。替吉奧：替吉奧膠囊(商品名：艾奕)，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，規格20 mg/粒(以替加氟計)×42粒。

1.3.2用藥方案按照患者分組情況，分別給予XELOX方案及SOX方案治療。治療期間給予胃復安、5-羥色胺受體拮抗劑、地塞米松等藥物止吐，不使用升白細胞藥物[4]。每2周復查血常規、肝功能、腎功能、心電圖等指標，對出現骨髓抑制的患者予以重組人粒細胞集落刺激因子治療，必要時降低化療藥物劑量。

表1　2組患者一般臨床資料比較　n(%)

注:1)為t

XELOX方案：取130 mg·m-2奧沙利鉑，加入500 mL質量分數5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，2 h滴注完畢，每周期首天靜脈滴注1次。口服卡培他濱，每天2次，每次1 000 mg·m-2，餐后30 min內服藥，持續2周。每周期時間為3周，即口服卡培他濱2周后，休息1周，開始下1周期治療[5]。

SOX方案：取130 mg·m-2奧沙利鉑，加入500 mL質量分數5%葡萄糖溶液中，靜脈滴注，2 h滴注完畢，每療程首天靜脈滴注1次。口服替吉奧，每天2次，每次40 mg·m-2，餐后30 min內服藥，持續2周。周期同XELOX方案。

1.4觀察指標對2組患者進行隨訪，觀察其療程結束后臨床療效、治療期間毒副反應及生存期。

臨床療效：參照WHO實體瘤療效評價標準1.1版進行臨床療效評價[6]：完全緩解(CR)：除結節性疾病外，所有目標病灶完全消失。所有目標結節須縮小至正常大小(短軸<10 mm)；部分緩解(PR)：所有可測量目標病灶的直徑總和低于基線≥30%。目標結節總和使用短徑，而所有其他目標病灶的總和使用最長直徑。所有目標病灶均須評價；穩定(SD)：不符合CR、PR或進展(PD)。所有目標病灶均須評價。僅在總增大相對于谷值<20%的罕見病例，PR后可穩定，但足夠不再維持以前記錄的縮小30%；PD：可測量目標病灶的直徑總和增大20%超過觀察到的最小總和(超過基線，如治療期間未觀察到總和降低)，最小絕對值升高5 mm。以CR+PR計算有效率。

毒副反應：參照WHO抗腫瘤藥物急性與亞急性毒副反應分度標準[7]，對2組患者治療期間粒細胞減少、惡心嘔吐、外周神經毒性、手足綜合征、口腔黏膜炎等毒副反應以0～Ⅳ度分度，并比較2組的發生率。

生存期：包括疾病無進展生存期及總生存期。疾病無進展生存期：治療開始至腫瘤進展時間。總生存期：治療開始至死亡時間，或至末次隨訪時間。

1.5統計學處理采用SPSS 17.0進行統計學分析，計數資料以百分率表示，并采用χ2檢驗進行比較分析，計量資料以±s表示，并采用t檢驗進行比較分析，檢驗水準α=0.05。

2結果

2.12組患者臨床療效比較XELOX組有效率為51.7%，SOX組為48.3%，比較差異無統計學意義(P>0.05)。該結果表明，XELOX方案與SOX方案在治療進展期胃癌方面具有相似的療效。見表2。

表2　2組患者臨床療效比較　n(%)

2.22組患者毒副反應比較2組患者主要毒副反應均為外周神經毒性、粒細胞減少、惡心嘔吐，毒副反應發生率比較差異無統計學意義(P均>0.05)。2組患者毒副反應以Ⅰ、Ⅱ度為主，Ⅲ、Ⅳ度毒副反應發生率較低，表明2種方案具有相似的安全性，患者耐受性均較理想。2組患者毒副反應詳細發生情況比較見表3。

表3　2組患者毒副反應比較　n

2.32組患者生存期比較2組患者均獲得有效隨訪，隨訪時間(1.2±0.4) a。末次隨訪XELOX組患者存活11例(9.2%)，SOX組存活13例(10.8%)，2組患者末次隨訪存活率比較差異無統計學意義(P>0.05)。XELOX組與SOX組疾病無進展生存期及總生存期比較差異無統計學意義(P均>0.05)。該結果表明，XELOX方案與SOX方案對患者生活質量的改善效果相似。2組患者生存期比較見表4及圖1、2。

表4　2組患者生存期比較　月

圖1　2組患者疾病無進展生存期比較

圖2　2組患者總生存期比較

3討論

由于胃癌早期無特異性癥狀，多數患者確診時已達進展期，往往已出現病灶遠處轉移或局部進展，失去了最佳手術時機，即使實施根治性手術，其病灶的轉移、復發仍無法得到有效控制，5 a生存率不足10%[8]。進展期胃癌患者對化療仍較為敏感，因此，目前臨床首選治療方案多以全身化療為主。氟尿嘧啶聯合順鉑是最常用的化療方案之一，其協同作用在對抗晚期胃腸道腫瘤方面發揮了較好的效果，但帶來的嚴重毒副反應對往往超出了患者耐受范圍，對患者的依從性及臨床療效均造成了一定影響。

繼順鉑、卡鉑之后，第3代鉑類化合物奧沙利鉑在抗腫瘤方面的作用得到了廣泛關注。奧沙利鉑以DNA為作用部位，經機體代謝吸收后，奧沙利鉑可在15 min內與DNA緊密結合，產生細胞毒作用，在阻斷DNA復制和轉錄的同時，起到明顯的抗腫瘤作用。Waddell等[9]指出，奧沙利鉑含有二氨環己烷基團，與順鉑、卡鉑抗瘤譜存在一定差異，因此，奧沙利鉑不僅與順鉑、卡鉑無交叉耐藥，且廣譜抗瘤作用更強。

卡培他濱及替吉奧均含有替加氟，是氟尿嘧啶前體藥物，屬模擬持續性藥物，在人體中生物利用度較高。卡培他濱是一種對腫瘤細胞存在選擇性活性的口服細胞毒性制劑，受胸腺嘧啶磷酸化酶、胞苷脫氨酶及羧酸酯酶催化后，可在腫瘤細胞內轉變為氟尿嘧啶，使癌細胞局部藥物濃度顯著升高，靶向功能明顯，對腫瘤細胞的殺傷有著良好的特異性[10-11]。劉福銀等[12]研究發現，紫杉類、奧沙利鉑、伊立替康等藥物均可上調胸腺嘧啶磷酸化酶表達，并與卡培他濱起到協同作用。本研究XELOX組有效率為51.7%，說明超過半數的患者腫瘤進展均得到了明顯的抑制，體現了卡培他濱聯用奧沙利鉑良好的抗胃癌活性。Lee等[13]報道，卡培他濱聯用奧沙利鉑治療進展期胃癌有效率為50%以上，與本研究結果一致。

奧沙利鉑突出的毒副反應為神經毒性，本研究XELOX組患者與SOX組患者外周神經毒性發生率分別為58.3%與45.8%，亦印證了上述結論。這一神經毒性反應是可逆的，停藥后可迅速緩解，患者一般可耐受。其他毒副反應如粒細胞減少、惡心嘔吐等，多集中于Ⅰ、Ⅱ度，對治療依從性亦無明顯影響。2組患者各類毒副反應發生率比較差異無統計學意義，說明XELOX方案與SOX方案安全性類似。但Hurwitz等[16]認為，卡培他濱轉化為氟尿嘧啶過程由胸腺嘧啶磷酸化酶主導，而胸腺嘧啶磷酸化酶主要表達于皮膚部位，故卡培他濱代謝產物常蓄積于皮膚，可能導致更高的手足綜合征發生率。本研究XELOX組手足綜合征發生率為38.3%，高于SOX組的25.8%，但并未見明顯統計學差異。而替吉奧口服后，其奧替拉西鉀成分多分布于胃腸道，對乳清酸磷酸核糖轉移酶起到選擇性抑制作用，進一步降低氟尿嘧啶在胃腸道中的分解，使惡心嘔吐等胃腸道反應有所減輕。本研究XELOX組惡心嘔吐發生率為30.8%，亦高于SOX組的25.8%，但未見明顯統計學差異。說明XELOX方案不會顯著增加手足綜合征、胃腸道反應等毒副反應發生率，與SOX方案安全性相當。

在本次研究中，2組患者疾病無進展生存期約為7個月，總生存期約為12個月，組間比較未見明顯統計學差異，與同類文獻報道一致[17]。總之，XELOX方案與SOX方案均可有效控制進展期胃癌患者病情，取得良好的臨床療效。同時，Ⅲ度以上毒副反應發生率低、易于處理，且均處于患者可耐受范圍內。因此，XELOX方案與SOX方案均可作為進展期胃癌首選化療方案。

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作者簡介：周文杰(1976-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事腫瘤化療及免疫治療工作。E-mail：czzhouwenjiedoc@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.013

[中圖分類號]R735.2;R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)05-0405-05

(收稿日期：2015-03-17)

基金項目：泰安市科技局計劃項目(編號：20140774-60c)

Comparison About Clinical Effect and Safety
Between Capecitabine Combined with Oxaliplatin and
Oxaliplatin Combined with S-1 in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

Zhou Wenjie,Wu Jun,Zhang Hongyu,Wang Qi,Zhu Danxia

(DepartmentofOncology,theFirstPeople’sHospitalofChangzhou,Changzhou213003,China)

[Abstract]ObjectiveTo study the comparison about clinical effect and safety between capecitabine combined with oxaliplatin and oxaliplatin combinbed with S-1 in the treatment of advanced gastric cancer,and to provide a reference for the treatment of advanced gastric cancer.MethodsThe 120 patients of the XELOX group were treated with XELOX regimen,while 120 patients of the SOX group were treated with SOX regimen.After the treatment,the clinical effect and the incidence of toxicities were compared between the two groups.ResultsThe response rate of the XELOX group and the SOX group were 51.7% and 48.3%,the difference between the two groups had no statistical significance (P<0.05).The main toxicities of the two groups were peripheral neurotoxicity,neutropenia,nausea and vomiting,and there was no statistical significant difference in the incidence of toxicities between the two groups (P>0.05).The survival of the two groups was 11 patinets (9.2%) and 13 patients (10.8%) in the last follow-up,the difference had no statistical significance (P> 0.05).The progression-free survival and overall survival of the two groups had no statistical difference (P>0.05).ConclusionThe clinical effect of XELOX regimen was equal with SOX regimen for advanced gastric cancer,and the toxicities in the tolerable range of patients,the two regimens could be used as the first choice for advanced gastric cancer.

[Key words]capecitabine; S-1; oxaliplatin; advanced gastric cancer; efficacy; safety