胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵襲轉移基因－1、趨化生長因子受體4和血管內皮生長因子的表達及意義

胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵襲轉移基因-1、趨化生長因子受體4和血管內皮生長因子的表達及意義

張大偉姜文清李吉

(遼寧醫學院附屬第三醫院普外一科，遼寧錦州121000)

摘要〔〕目的檢測胃低分化腺癌中T淋巴瘤侵襲轉移基因(TIAM)-1、趨化生長因子受體(CXCR)4和血管內皮生長因子(VEGF)的表達，關注其臨床意義。方法103例胃低分化腺癌作為觀察組，選擇50例高級別上皮內瘤變的胃黏膜組織作為對照組1，選擇50例低級別上皮內瘤變的胃黏膜組織作為對照組2，選擇50例距腫瘤邊緣>5 cm的胃黏膜組織作為正常對照組。均應用免疫組化SP法檢測TIAM-1、CXCR4和VEGF的表達。結果四組中TIAM-1、CXCR4和VEGF的陽性率差別有統計學意義，觀察組中TIAM-1、CXCR4和VEGF表達的陽性率與腫瘤的肌層浸潤深度、網膜累犯、脈管侵犯和淋巴結轉移相關。相關性分析顯示觀察組中TIAM-1和VEGF的表達具有正相關性。結論胃低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF高表達對促進腫瘤的發生和進展過程有重要意義，TIAM-1和VEGF可能具有正向協同作用。

關鍵詞〔〕胃低分化腺癌；T淋巴瘤侵襲轉移基因；趨化生長因子受體-4；血管內皮生長因子；免疫組化

中圖分類號〔〕R735.2〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：張大偉(1972-)，男，碩士，副主任醫師，主要從事普通外科疾病研究。

T淋巴瘤侵襲轉移基因(TIAM)-1是機體重要細胞的骨架調節因子，高表達時可以促進腫瘤的生長和侵襲〔1,2〕。趨化生長因子受體(CXCR)4是一種G蛋白耦聯受體，可以引起細胞內骨架蛋白的再分布，不僅對調節細胞生長有作用，還對細胞的運動起重要的促進作用〔3〕。血管內皮生長因子(VEGF)高表達時可以誘導腫瘤內皮細胞的增生，促進間質血管的生成，為腫瘤生長提供重要幫助〔4〕。本研究應用免疫組化方法檢測胃低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF的表達，分析其臨床意義。

1材料與方法

1.1臨床資料我科于2012年10月至2013年6月行胃大部分切除的患者103例作為觀察組，術后病理均診斷為低分化腺癌，其中男53例，女50例；年齡56~88歲，平均(65.1±6.8)歲。50例高級別上皮內瘤變的胃黏膜組織作為對照組1，其中男25例，女25例，年齡55~80歲，平均(60.9±5.4)歲。50例低級別上皮內瘤變的胃黏膜組織作為對照組2，其中男25例，女25例，年齡51~79歲，平均(60.9±6.1)歲。50例距腫瘤邊緣>5 cm的胃黏膜組織作為正常對照組，其中男25例，女25例，年齡57~86歲，平均(64.3±6.2)歲。四組年齡、性別無明顯差別。

1.2TIAM-1、CXCR4和VEGF表達的檢測應用免疫組化SP法，DAB染色，嚴格按說明書操作，并由主管技師完成，做好質量控制。

1.3TIAM-1、CXCR4和VEGF結果判斷標準均以細胞質出現棕黃色為陽性，以表達中-強等強度為陽性(弱陽性不計數)，計數10個上皮細胞集中的區域(×400倍)，計算陽性率，取平均值，<25%為陰性，≥25%為陽性。

1.4統計學方法應用SAS6.12軟件進行χ2檢驗或線性相關性分析。

2結果

2.14組中TIAM-1、CXCR4和VEGF陽性率的比較4組中TIAM-1、CXCR4和VEGF陽性率差別有統計學意義，即正常對照組、對照組2、對照組1、觀察組的表達有增高趨勢。見表1。

2.2TIAM-1、CXCR4和VEGF在觀察組不同臨床特征中表達觀察組TIAM-1、CXCR4和VEGF表達陽性率與腫瘤肌層浸潤深度、網膜累犯、脈管侵犯和淋巴結轉移相關。見表2。

表1　4組TIAM-1、CXCR4和VEGF陽性表達比較〔 n(%)〕

表2　TIAM-1、CXCR4和VEGF在不同

2.3觀察組中TIAM-1、CXCR4和VEGF的相關性分析結果TIAM-1和VEGF之間呈正相關性(r=0.49，P=0.040 9)，而其他指標間均未見明顯相關性(P>0.05)。

3討論

胃低分化腺癌形態表現為細胞松散，彌漫性分布，對漿膜及周圍組織侵犯的比率高，血管和淋巴管轉移率高。部分病例形成或排列成小簇狀的結構。也有學者認為其是一種低黏附性的癌，預后差〔5〕。胃腺癌的發展過程中常由上皮異型增生轉變而來。胃黏膜低級別上皮內瘤變時黏膜表面可見輕微的結構紊亂，表現為輕-中度細胞異型，細胞核伸長、有極向、位于基底部，有輕到中度核分裂活性。而高級別上皮內瘤變中，腫瘤細胞通常呈立方形，而不是柱狀，核質比高，有明顯的雙嗜性核仁，有更明顯的結構紊亂和更多的核分裂象，并主要表現為不典型的核分裂象〔6〕。也有人認為高級別上皮內瘤變的細胞核常延伸到細胞的腔面，核的極向通常丟失，因此核的極向紊亂和核的異型性是繼發癌變的重要前提〔7〕。在此過程中，基因和蛋白的表達失調對腫瘤的進展有明顯促進作用。TIAM-1是Rho家族重要成員Rac1的特異性鳥苷酸轉換因子，可以高效地催化底物分子中鳥苷酸二磷酸和鳥苷酸三磷酸轉換，促進鳥苷酸二磷酸的釋放及與三磷酸腺苷進行結合，激活Rac1，促進細胞的增殖和轉移〔8〕。也有研究認為TIAM-1可以調節細胞的有絲分裂，即TIAM-1-Rac對中心體分離具有拮抗作用，促進微管的滑動，使染色體的集合和分裂有序進行〔9,10〕。CXCR4可能是一種潛在的癌基因，對促進腫瘤細胞的增殖和提高腫瘤侵襲性有重要價值〔11〕。也有觀點認為CXCR4對PI3K有重要作用〔12〕，可能是其作用的另一通路。血管生成是腫瘤中重要生物學行為，間質新生血管使腫瘤營養更豐富，生長更快〔13〕。VEGF是血管生成的重要因子，可以對促進血管內皮細胞的新生和腫瘤血管結構的形成起重要作用〔14〕。

本實驗結果提示胃黏膜組織、上皮內瘤變及低分化腺癌中TIAM-1、CXCR4和VEGF的表達有升高趨勢，即三種蛋白在正常黏膜-異型增生-癌變中發揮著促進腫瘤發生的作用，其作用方式類似癌基因。TIAM-1、CXCR4和VEGF高表達可以有效促進細胞的失控性增殖，使細胞具有較強的分裂增生能力，腫瘤性增生活躍，細胞體積增大。本文結果提示TIAM-1、CXCR4和VEGF參與了腫瘤的浸潤性生長的過程。低分化腺癌生長中浸潤性生長明顯，雖然在光學顯微鏡下未發現腫瘤浸潤的細胞巢，也不能說明腫瘤并未浸至相應部位，這也是腫瘤預后差的重要原因，即浸潤邊界不清楚。TIAM-1、CXCR4和VEGF參與了腫瘤的脈管播散和淋巴結轉移，脈管內可見癌栓提示腫瘤處于進展期，即腫瘤細胞進入脈管后使播散更容易、更直接。TIAM-1和VEGF具有協同作用。TIAM-1高表達時可能對VEGF誘導的腫瘤間質血管生成起重要的促進作用，因此TIAM-1可能也是一種獨立的血管生成誘導因子。雖然有學者發現CXCR4對腫瘤間質的血管形成有一定影響〔15〕，但是本實驗并未發現CXCR4和VEGF的相關性，因此CXCR4對血管生成的誘導作用可能是通過其他通路引起的，也可能由于本實驗樣本量小，并未發現二者的關聯性。

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〔2013-11-23修回〕

(編輯苑云杰)