合并糖尿病的老年患者單肺通氣時血清及肺泡灌洗液中炎性因子的變化及烏司他丁的干預效應

合并糖尿病的老年患者單肺通氣時血清及肺泡灌洗液中炎性因子的變化及烏司他丁的干預效應

張燦洲1古妙寧吳蘇龍1馮鳳蘭1葉靖1梁麗霞1

(南方醫科大學南方醫院麻醉科，廣東廣州510515)

摘要〔〕目的探討合并2型糖尿病(T2DM)的老年患者單肺通氣時血清及肺泡灌洗液中炎性因子的變化及烏司他丁(UTI)的干預效應。方法30例接受胸腔鏡手術老年患者隨機分為糖尿病組(DM組)，DM UTI干預組(DM-U組)，每組15例。DM-U組在麻醉誘導后靜脈泵注5 000 U/kg UTI，DM組靜脈給予同容量的生理鹽水，觀測各組患者在麻醉前(T1)、麻醉后單肺通氣前(T2)、手術結束前(T3)、術后24 h(T4)各時點血糖及血清中白細胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)-α的變化以及T2、T3時點雙肺泡灌洗液中上述炎性因子的變化；比較術后并發癥的發生率。結果兩組患者T3及T4時點血糖及血清中IL-6、IL-8均較T1時點升高(P<0.05)，DM-U組T3、T4兩個時點血清中的IL-6、IL-8較DM組降低(P<0.05)；T3時點雙肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α均較T2時點升高(P<0.05)，通氣側肺各因子較同時點非通氣側肺明顯減低(P<0.01)，與同時點DM組比較，T3時點雙肺泡灌洗液中TNF-α降低(P<0.05)，但IL-6及IL-8則DM組和DM-U組比較無統計學差異(P>0.05)。結論單肺通氣時DM患者血清中IL-6、IL-8及肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α均升高，預先靜脈給予5 000 U/kg UTI可抑制單肺通氣時DM患者血清中IL-6、IL-8及肺泡灌洗液中TNF-α的釋放。

關鍵詞〔〕2型糖尿??；單肺通氣；炎性因子；烏司他丁

中圖分類號〔〕R614〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：廣州市衛生局醫藥衛生科技項目(No：20142A010013)；廣州醫科大學附屬第一醫院青年

通訊作者：古妙寧(1948-)，男，教授，博士生導師，主要從事急性肺損傷肺保護策略研究。

1廣州醫科大學附屬第一醫院

第一作者：張燦洲(1978-)，男，副主任醫師，在讀博士，主要從事單肺通氣肺保護策略研究。

合并2型糖尿病(T2DM)胸科手術老年患者圍術期通常使用胰島素治療及控制血糖。術中單肺通氣過程中，由于非通氣側肺的缺血再灌注損傷通常伴隨炎性因子的增高。而炎性因子的增高會促進胰島素抵抗的發生、發展，從而使老年患者圍術期的血糖控制更為棘手。合并糖尿病(DM)患者進行胸科手術單肺通氣時血清及肺泡灌洗液中炎性因子如何變化，文獻報道較少。本文擬探討T2DM患者單肺通氣時血清及肺泡灌洗液中炎性因子的變化及烏司他丁(UTI)的干預效應。

1資料與方法

1.1一般資料經醫院科研項目審查倫理委員會批準(醫科倫審2014第13號)，所有患者簽署知情同意書，擇期胸科手術老年患者30例，術前肺功能用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣量(FEV1)、最大通氣量(MVV)測定值超過預計值65%，未見支氣管哮喘或氣道高反應病史，心功能Ⅰ~Ⅱ級。隨機分為DM組，DM UTI干預組(DM-U組)，每組15例。DM組年齡(66±6)歲，DM-U組(65±5)歲；DM組體重(67±13)kg，DM-U組(66±10)kg，兩組比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2麻醉方法麻醉前30 min肌肉注射咪達唑侖0.05 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg。入手術室后于內踝隱靜脈穿刺，滴注勃脈力A，速率15 ml·kg-1·h-1。建立生命體征及腦電雙頻譜指數(BIS)監測。面罩吸氧去氮后靶控輸注(TCI)丙泊酚3 μg/ml、舒芬太尼0.4 μg/kg和順阿曲庫銨0.2 mg/kg行麻醉誘導，明視下插入雙腔支氣管導管，經纖維支氣管鏡確認導管正確位置后，連接麻醉機行機械間歇正壓通氣，潮氣量(VT)設定為8 ml/kg，呼吸頻率15次/min，保持呼氣末二氧化碳分壓(PetCO2)35～40 mmHg。麻醉后置入右頸內靜脈雙腔導管，建立中心靜脈壓(CVP)監測，健側橈動脈置管建立有創血壓監測并抽取動脈血行血氣分析。術中予TCI靶控輸注丙泊酚3～4 μg/ml及瑞芬太尼0.05～0.3 μg·kg-1·min-1持續泵注維持麻醉，間斷靜脈注射順阿曲庫銨，術中維持BIS 40～55。關胸前抽吸呼吸道分泌物，恢復雙肺通氣，手控通氣漲肺，直視下使萎陷肺或肺葉復張滿意。在平臥位后再次手控通氣漲肺，送術后恢復室待自主呼吸恢復、潮氣量滿意后拔出氣管導管。術后所有患者行電子泵自控鎮痛，送重危監護病房(ICU)繼續治療。

1.3觀測指標(1)在麻醉誘導后DM-U組予UTI(廣東天普藥業)5 000 U/kg稀釋至50 ml靜脈泵注，20 min注射完畢；DM組予50 ml生理鹽水靜脈泵注，20 min注射完畢。觀察兩組患者在麻醉前(T1)、麻醉后單肺通氣前(T2)、手術結束前(T3)、術后24 h(T4)各時點檢測血糖及血清白細胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及腫瘤壞死因子(TNF)-α的水平。(2)各組患者在T2和T3時點將纖維支氣管鏡頂端緊密楔入段或亞段支氣管開口處，灌洗左右兩側肺，首選灌洗左下葉及右中下葉肺段，當該肺段有病變時則灌洗左上葉及右上葉肺段。 經活檢孔通過硅膠管快速注入滅菌生理鹽水30 ml用負壓吸引回收灌洗液至痰液收集器中，記錄回收液總量 (灌洗液回收率>40%)，將灌洗回收液離心，用高通量懸浮芯片系統檢測上清液IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α濃度(測試芯片由美國百樂公司購買，具體按說明書操作)。(3)比較兩組總住院天數、術后住院天數、ICU住院天數、抗生素費用以及肺部滲出增加(術后胸片)比例的差異。

2結果

2.1兩組不同時間點血糖及血清中IL-6、IL-8濃度比較兩組患者T3及T4時點血糖及血清IL-6、IL-8均較T1時點升高(P<0.05)，DM-U組T3、T4兩個時點血清IL-6、IL-8較DM組降低(P<0.05)；IL-2、IL-4、IL-10及TNF-α的濃度在T1~3時點無法測出。見表1。

2.2兩組不同時點雙肺肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α濃度的比較T3時點雙肺肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α均較T2時點升高(P<0.05)，通氣側肺各因子較同時點非通氣側肺明顯減低(P<0.01)，與同時點DM組比較，T3時點雙肺肺泡灌洗液中TNF-α降低(P<0.05)，但IL-6及IL-8在DM組和DM-U組比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.3兩組術中情況及術后并發癥比較兩組術中麻醉時間及手術時間無顯著差異(P>0.05)；總住院天數、術后住院天數、ICU住院天數、抗生素費用以及肺部滲出增加(術后胸片)比例DM-U組較DM組減少，但無顯著差異(P>0.05)。見表3。

表1　兩組患者不同時點血糖及血清中IL-6、IL-8濃度比較

與同組T1時點比較：1)P<0.05，2)P<0.01；與DM組同時點比較：3)P<0.05

表2　兩組患者不同時點雙肺肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α濃度的比較

與同組同側T2時點比較：1)P<0.01；與同時點DM組比較：2)P<0.05；與同組同時點通氣側肺比較：3)P<0.01

表3　兩組患者手術情況及術后并發癥比較 ± s， n=15)

3討論

合并T2DM胸科手術患者圍術期通常使用胰島素治療及控制血糖。術中單肺通氣過程中，由于非通氣側肺的缺血再灌注損傷，通常伴隨炎性因子的增高。近年來流行病學與實驗研究資料證實，炎癥與胰島素抵抗之間存在著相關關系，并推測炎癥可能為促進胰島素抵抗的重要因素〔1〕，而炎性因子干擾胰島素受體底物(IRS)信號轉導通路則是導致胰島素抵抗的主要分子機制〔2〕。如何針對炎性因子進行有效地干預而起到改善胰島素抵抗的作用，成為近年研究的熱點。本研究提示DM患者胸科手術單肺通氣過程中血及肺泡灌洗液中炎性因子IL-6及L-8升高均升高，故單肺通氣前選擇正確的抗炎藥物進行提前干預，可能使此類患者獲益。目前臨床常用的抗炎藥物主要包括他汀類、非甾體抗炎鎮痛藥、激素類及蛋白酶抑制劑。UTI是在人尿液中發現的尿胰蛋白酶抑制劑，是典型的Kuniz型蛋白酶抑制劑，具有兩個活性功能區，能抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明質酸酶、彈性蛋白酶、組織蛋白酶等多種水解酶的活性〔3〕，具有穩定細胞膜及溶酶體膜的作用；能夠通過抑酶抗炎作用有效阻斷全身性炎癥反應進程。UTI是來源于人體的炎癥調控物質，能夠通過抑酶抗炎作用有效阻斷全身性炎癥反應進程，同時保護肺臟等重要臟器的功能〔4〕。

IL-6是一種免疫調節因子，脂肪組織分泌的IL-6是其血液中的主要來源，內臟比皮下脂肪組織釋放更多的IL-6〔5〕。IL-6具有促炎癥活性，可通過增加IL-1和TNF-α的表達，促進動脈粥樣硬化。血漿IL-6水平與肥胖和胰島素抵抗呈正相關。IL-8在急性肺損傷中是中性粒細胞的重要趨化因子〔6〕。TNF-α是非糖基化蛋白，多種細胞如巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞均具有合成、分泌TNF-α的潛能。大量證據證明TNF-α參與胰島素抵抗的形成，在胰島素抵抗的發病機制中起重要作用〔7〕。本研究與上述的研究基本一致。提示UTI能通過抑制部分炎性因子的釋放對急性肺損傷起保護作用。這與黃文彬等〔8〕的研究結果一致。另外，有研究〔9〕提示UTI能通過上調IL-10而起抗炎作用，但本研究結果與之不符，出現這種矛盾的結果可能與藥物的劑量有關〔10〕。研究表明，UTI的抗炎作用具有劑量依賴性〔11〕，也有可能與非通氣側肺缺血及藥物作用時機有關，具體原因及機制有待深入研究。

目前，臨床上應用UTI治療急性肺損傷，還不能替代如呼吸管理、液體復蘇、控制感染、治療原發病等常規的治療方法，但是UTI作為一種原本在人體內起著臟器保護作用的蛋白酶抑制劑，在肺遭受急性損傷時采用合適的回補策略，特別對于合并T2DM胸科手術患者應該是急性肺損傷綜合治療的一種新選擇。

綜上所述，單肺通氣時DM患者血漿中及肺泡灌洗液中IL-6、IL-8、TNF-α均升高，預先靜脈給予5 000 U/kg UTI可通過抑制單肺通氣時DM患者血漿中IL-6、IL-8及肺泡灌洗液中TNF-α的釋放而具有肺保護作用。

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9Chen X，Wang Y，Luo H，etal.Ulinastatin reduces urinary sepsis-related inflammation by upregulating IL-10 and downregulating TNF-alpha levels〔J〕.Mol Med Rep,2013;8(1)：29-34.

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〔2014-02-17修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)