高血壓與中老年女性骨密度的關系

高血壓與中老年女性骨密度的關系

徐君翔劉晨1張鵬1徐又佳1

(寧波市醫療中心李惠利醫院，浙江寧波315000)

摘要〔〕目的探討中老年女性高血壓患者與非高血壓人群骨密度(BMD)的差異及常用降高血壓藥物的使用情況與BMD的關系。方法采用橫斷面研究方法，1 961例符合要求的女性(40～89歲)納入研究，采用問卷調查收集一般情況、慢性病用藥史、生活習慣等信息，測量血壓、身高、體重，運用超聲骨密度儀(型號：SAHARA)檢測足跟部位BMD，對相關數據進行統計學分析。結果高血壓組中使用降壓藥物的BMD均值為(0.416±0.098)g/cm2，沒有使用降壓藥物的BMD均值為(0.401±0.121)g/cm2，均顯著低于非高血壓組(P<0.05)；控制混雜因素后，仍存在顯著性差異(P<0.05)。高血壓患者中，使用降壓藥物的BMD均值高于沒有用藥組；控制變量后，兩者比較存在統計學差異(P<0.01)。單種降壓藥物使用的BMD均值顯著高于兩種或3種藥物聯合使用的情況(P<0.05)；單種使用四類降壓藥物BMD均值的高低順序為：血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑(ACEI/ARB)類>噻嗪類利尿劑>鈣通道拮抗劑>β受體抑制劑。調整變量后，使用ACEI/ARB類或噻嗪類利尿劑者的BMD均值顯著高于沒有用藥的高血壓患者，與非高血壓組比較沒有顯著差異(P<0.05)，使用鈣通道拮抗劑者BMD均值高于沒有用藥的高血壓患者，低于非高血壓組(P<0.01)。使用β受體抑制劑者BMD均值顯著低于使用其他三類藥物的患者(P<0.05)。結論中老年女性高血壓與BMD降低有關；不同降高血壓藥物的使用者BMD存在差異。

關鍵詞〔〕骨密度；高血壓；降壓藥

中圖分類號〔〕R68〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學基金資助項目(No.81273090);蘇州市科技基礎設施建設計劃之高技術研究重點實驗室資助項(No.SZS201208);江蘇省科技支撐計劃(社會發展)項目(No.BE2011605)

通訊作者：徐又佳(1962-)，男，主任醫師，主要從事鐵代謝與骨質疏松的研究。

1蘇州大學附屬第二醫院

第一作者：徐君翔(1987-)，男，醫師，主要從事骨代謝與骨質疏松的臨床研究。

The relationship of hypertension to bone mineral density in mid-elderly women

XU Jun-Xiang,LIU Chen,ZHANG Peng,etal.

Ningbo Medical Treatment Center Lihuii Hospital,Ningbo 315000,Zhejiang,China

Abstract【】ObjectiveTo determine the relationship of hypertension and bone mineral density in mid-elderly women.MethodsThe questionnaire was used to collect the general information, drugs use, living habits of 1 961 qualified women. All participants underwent blood pressure, height and weight measurement. Bone mineral density was detected by calcaneus absorptiometry.Results①The average BMD in hypertension group with antihypertensive was(0.416±0.098 )g/cm2,and without antihypertensive was (0.401±0.121) g/cm2,either of which was lower than that of non-hypertensive group. After adjustment for cofounders, the difference remained significant. ②Among the hypertensive women, the average BMD was higher in group with antihypertensive, the difference was significant after adjustment for other factors. The group with single drug had higher average BMD than those with joint use of drugs.③Comparing the average BMD among four groups with each kind of single-used antihypertensive medication, the order was:ACEI/ARB> Thiazide diuretics> calcium channel blockers>β receptor inhibitors. After adjustment for other factors, the average BMD in the group with use of ACEI/ARB or Thiazide diuretics was significant higher than that of hypertensive group without antihypertensive, and had no difference with the non-hypertensive group. The average BMD in the group with use of calcium channel blockers was higher than that of hypertensive group without antihypertensive, and lower than that of non-hypertensive group. The average BMD in the group with β receptor inhibitors was significant lower than that of the groups with other three kinds of antihypertensive.ConclusionsHypertension is associated with reduced BMD in mid-elderly women. Divergence of BMD exists among women with different antihypertensive drugs.

【Key words】BMD;Hypertension;Antihypertensive

高血壓和骨質疏松在疾病發生學上存在一定的相似性，對于兩者之間的關系，許多研究存在爭議〔1～6〕。研究〔7，8〕報道，降血壓藥物噻嗪類利尿劑對于骨密度(BMD)有一定保護作用。國內對高血壓及降壓藥物與BMD關系的研究缺乏較大樣本人群數據，本研究旨在了解國人高血壓及降壓藥對BMD變化的影響。

1對象與方法

1.1對象來自蘇州西山島農村地區參加體檢項目的女性共2 331例，體檢者有完整的年齡、職業、身高、體重、月經史、疾病史、藥物使用史、抽煙、飲酒史、濃茶飲用史、牛奶及鈣片攝入史等信息。標準排除：(1)有吸煙或者飲酒史者；(2)患有已知對BMD存在影響的疾病，包括糖尿病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、腎臟疾病、乳腺癌、卵巢癌、胃腸功能失調、肝臟疾病、帕金森病及小兒麻痹癥；(3)曾進行腰椎手術、髖關節置換術、子宮切除術；(4)近1年有服用或注射可能影響BMD的藥物(雌激素、治療骨質疏松的藥物、胰島素、類固醇等)。最終1 961例女性入選，年齡40～89〔平均59.0±10.2)〕歲。1 030名(52.5%)患有高血壓，171例(8.7%)存在骨質疏松。在診斷高血壓的女性中，有231例沒有使用降高血壓藥物治療，519例常規使用單種降高血壓藥物治療，253例常規聯合使用2種降高血壓藥物治療，28例常規聯合使用3種降高血壓藥物治療。每種降高血壓藥物都存在聯合用藥的現象，其中，血管緊張素受體抑制劑(ARB)/血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)；類藥物聯用的比例為54.5%，鈣離子拮抗劑聯用的比例為40.8%，噻嗪類利尿劑聯用的比例為62.7%，β受體抑制劑聯用的比例為71.0%。

1.2數據采集采用標準問卷，采集調查對象的健康情況、慢性病史及藥物使用史及相關的生活習慣。抽煙和飲酒史被定義為曾經或者當時有抽煙或者飲酒的習慣；職業史根據勞動的強度分為腦力勞動、輕體力勞動以及重體力勞動；每日飲用500 ml以上濃茶被定義為有飲用濃茶的習慣；每天攝入200 ml以上的牛奶被定義為有攝入牛奶的習慣，每天攝入600 mg鈣劑被定義為有攝入鈣片的習慣；月經周期正常的女性連續12個月以上沒有月經來潮被定義為絕經。

身高及體重的測量由受過訓練的人員完成，身高的測量精確到0.1 cm，體重的測量精確到0.1 kg。血壓測量由專業的內科醫生完成，兩次血壓測量間隔1 h以上，收縮壓平均值在140 mmHg以上或者舒張壓平均值在90 mmHg以上被認為存在高血壓；有服用高血壓藥物史也被認為存在高血壓。高血壓藥物被歸為ARB/ACEI類藥物；噻嗪類利尿劑；鈣離子拮抗劑；β受體抑制劑。

BMD測量使用的是跟骨定量超聲骨密度儀，測量跟骨顯示量化超聲指數(QUI)/硬度、BMD值、T值等指標，T值<-2.5定義為骨質疏松。超聲BMD儀由美國HOLOGIC公司生產，型號為SAHARA。所有的BMD測量工作由同一名受過專門訓練的技術員完成，檢測時的室內溫度保持在18℃～22℃，按照規范定期進行校準。

2結果

2.1高血壓和BMD的關系高血壓組的BMD均值顯著低于非高血壓組，其他變量在兩組間無顯著差異。調整年齡、BMI、喝濃茶、喝牛奶、吃鈣片、絕經、重體力勞動等變量后，高血壓組的BMD均值較非高血壓組低0.016 g/cm2(P=0.005，95%CI-0.027～0.005)。見表1。

高血壓組存在常規使用降高血壓藥物以及沒有使用降高血壓藥物兩種情況。其中，沒有用藥231例女性的BMD值(0.401±0.121)g/cm2，使用降高血壓藥物的有799例，BMD均值(0.416±0.098)g/cm2，兩者BMD均值沒有顯著差異(P=0.066，95%CI-0.030～ 0.001)，且這兩部分女性的BMD均值均顯著低于非高血壓組(P<0.01)，調整了混雜因素后，沒有使用降高血壓藥物組的BMD均值〔(0.397±0.014)g/cm2〕顯著低于常規使用降高血壓藥物組〔(0.417±0.011)g/cm2〕(P<0.001，95%CI-0.034～0.006)，這兩組人群的BMD均值均顯著低于非高血壓組(P<0.01)，其中沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性BMD均值較非高血壓組低0.040 g/cm2(P<0.001，95%CI-0.059～0.020)。

表1　高血壓組和非高血壓組一般情況描述

2.2高血壓患者不同的降高血壓藥物對BMD均值的差異的影響使用單種藥物的女性BMD均值顯著高于兩種和3種藥物聯合使用的女性(P<0.01)，使用單種藥物和兩種藥物聯合使用的女性，其BMD均值顯著高于高血壓組中沒有使用降高血壓藥物的女性。調整混雜因素后，使用單種降高血壓藥物者的BMD均值較沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性高0.029 g/cm2(P<0.001，95%CI0.016～0.042)，兩種藥物聯合使用者的BMD均值較沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性高0.018 g/cm2(P=0.016，95%CI0.003～0.033)，三種藥物聯合使用者的BMD均值與沒有使用降高血壓藥物的高血壓組女性比較無顯著差異(P=0.650，95%CI-0.026～0.041)。單種藥物使用者的BMD均值與兩種藥物聯合使用的患者高0.010 g/cm2(P=0.106，95%CI-0.002～0.023)，但無顯著統計學差異；單種藥物使用者的BMD均值較三種藥物聯合使用者高0.036 g/cm2(P=0.026，95%CI0.004～0.069)；兩種藥物聯合使用的患者的BMD均值較三種藥物聯合使用高0.026 g/cm2(P=0.126，95%CI-0.007～0.059)，但無顯著統計學差異。見表2。

2.3單種降高血壓藥物的使用與BMD的關系對使用單種降高血壓藥物的519例患者按降壓藥物種類進一步分為四組，各類使用單種藥物者的BMD均值都顯著低于非高血壓組〔(0.478±0.108)g/cm2〕(P<0.01)。四類降壓藥物BMD均值的高低順序為：ACEI/ARB類〔(0.446±0.100)g/cm2〕>噻嗪類利尿劑〔(0.433±0.090)g/cm2〕>鈣通道拮抗劑〔(0.410±0.106)g/cm2〕>β受體抑制劑〔(0.383±0.074)g/cm2〕。其中，單種使用ACEI/ARB類和噻嗪類利尿劑的患者BMD均值無顯著差異(P=0.358)，單種使用鈣通道拮抗劑和β受體抑制劑者的BMD均值比較無顯著差異(P=0.110)。使用前兩類藥物者的BMD均值顯著高于沒有使用降高血壓藥物的高血壓患者〔(0.401±0.121)g/cm2〕(P<0.01)。使用β受體抑制劑者的BMD均值略低于沒有用藥的高血壓患者，但無統計學差異(P=0.269)。

調整混雜因素后，單種使用β受體抑制劑者的BMD均值〔(0.374±0.015)g/cm2〕顯著低于單獨使用其他三種藥物者的BMD均值(P<0.01)，單種使用ACEI/ARB類〔(0.458±0.010)g/cm2〕或噻嗪類利尿劑的患者BMD均值〔(0.440±0.012)g/cm2〕均顯著高于使用鈣通道拮抗劑的患者〔(0.415±0.009)g/cm2〕(P<0.01)。單種使用ACEI/ARB類或噻嗪類利尿劑的患者BMD均值與非高血壓組〔(0.452±0.007)g/cm2〕沒有顯著差異(P>0.05)；單種使用鈣通道拮抗劑或β受體抑制劑者的BMD均值顯著低于非高血壓組(P<0.01)。單種使用ACEI/ARB類、噻嗪類利尿劑、鈣通道拮抗劑的患者BMD均值均顯著高于沒有使用降高血壓藥物的高血壓患者〔(0.390±0.009)g/cm2〕(P<0.01)；單種使用β受體抑制劑者的BMD與沒有使用降高血壓藥物的高血壓患者沒有顯著差異(P=0.308)。見表3。

表2　高血壓組按藥物使用情況分組的相關數據 ± s)

配沒有用藥組比較：1)P<0.05；與單種藥物組比較：2)P<0.05；與三種藥物聯合組比較：3)P<0.05

表3　標準相關變量后各用藥組和對照組BMD比較

3討論

高血壓和骨質疏松在中老年女性中都是高發的疾病，而高血壓已經得到廣泛的認識，研究發現常規使用的幾類降血壓藥物對于BMD存在影響，研究這些藥物對BMD的影響對于同時存在高血壓和骨折風險的病人選擇高血壓藥物的決策有很重要的臨床價值。

本研究結果提示患有高血壓的中老年女性可能存在BMD降低的風險。這與一部分的研究〔1～4〕是一致的，Yang等〔2〕研究發現高血壓患者股骨頸的BMD明顯低于對照組，并且發生骨折的概率也較高。Jankowska等〔9〕運用pQCT檢測波蘭男性橈骨遠端的BMD，發現其中總的骨量以及松質骨的骨量與血壓呈反比，舒張壓高于90 mmHg的人群發生骨量減少的比例是對照組的1.5倍。Martínez-Pérez等〔10〕研究發現存在嚴重絕經綜合征的女性，發生骨質疏松和包括高血壓在內的心血管疾病的概率都會有較大的升高。對于兩者關系的內在機制仍不甚明了。Varenna等〔11〕研究發現低乳制品的攝入會導致高血壓和骨質疏松的發病率增加，Heaney〔12〕發現高血壓患者小腸吸收鈣的量是減少的。Woo等〔13〕研究發現高鈉飲食會導致水鈉潴留，增加腎小球濾過率，而且由于鈣和鈉在腎小管的重吸收存在競爭抑制，高鈉會導致鈣離子的重吸收減少，從而導致鈣質流失增加。這些原因都會導致血鈣降低，從而促進血清甲狀腺激素(PTH)的濃度升高，導致骨吸收的增加，造成骨量的丟失。本研究結果提示，某些降高血壓藥物可能對BMD有一定的保護作用，在一定程度上抑制了高血壓女性患者的骨量流失。造成這種現象的原因可能是由于降高血壓藥物通過控制血壓緩解了由于高血壓本身所導致的骨量流失，也可能是高血壓藥物本身的作用機制對BMD存在保護作用。另外，本研究也發現兩種或者3種藥物聯合使用BMD均值低于單種藥物使用的BMD均值，可能是由于聯合使用降壓藥物的高血壓患者可能存在血壓控制不佳或者高血壓的等級較高，從而對BMD造成影響。

噻嗪類利尿劑已經被發現可以減少脆性骨折的發生，是唯一一種公認的對BMD有利的降壓藥〔14〕。傳統觀點認為噻嗪類利尿劑抑制遠端腎小管上的Na/Cl協同轉運蛋白，促進鈣的重吸收〔14〕。也有學者認為噻嗪類利尿劑可以直接作用于骨骼上的Na/Cl協同轉運蛋白，促進成骨細胞的分化以及鈣結節的生成〔15〕。本研究結果提示噻嗪類利尿劑對高血壓患者的BMD可能存在一定的保護作用。

Schlienger等〔16〕研究發現ACEI類藥物可以有效降低脆性骨折的發生率。Shimizu等〔17〕研究發現血管緊張素Ⅱ可以通過成骨細胞上的ACEI受體(AT1)，誘導成骨細胞破骨細胞分化因子(RANKL)的表達，促進骨髓來源的單核細胞向酒石酸抗酸性磷酸酶(TRAP)(+)的多核破骨細胞分化；在動物實驗中，給予去卵巢大鼠奧美沙坦酯(一種ARB)，有效地緩解了雌激素缺乏引起的骨丟失、TRAP-5b活性升高以及尿液脫氧吡啶諾林的增加〔18〕。除了影響破骨細胞外，血管緊張素Ⅱ還可以導致血液中鈣離子的濃度下降，進而導致血中PTH水平升高，造成骨吸收的增加〔19〕。結合這些研究，ACEI/ARB類藥物對于高血壓患者可能存在一定的保護作用。

迄今為止，尚缺乏有力的證據支持鈣通道拮抗劑會對骨代謝造成影響，但也有研究認為服用鈣通道拮抗劑與發生脆性骨折概率下降、腰椎BMD升高有關〔19,20〕。研究〔21〕認為中樞交感神經系統對于絕經后女性骨量維持有重要的作用；而β受體抑制劑對人體骨量的影響也受到廣泛的關注。Rejnmark等〔22〕研究發現服用β受體抑制劑的女性發生骨折的概率會升高3.3倍。Levasseur等〔23〕研究發現服用β受體抑制劑與骨折的概率相關。這兩個研究的人群和本研究類似，但是這些研究并沒有討論服用β受體抑制劑和BMD之間的關系〔24〕。也有一些研究認為服用β受體抑制劑對脆性骨折的發生具有保護作用。Song等〔25〕在一項回顧性研究中發現使用β受體抑制劑能顯著減少老年人脆性骨折的發生。Yang等〔26〕也報道了類似的結果，他們同時發現使用β受體抑制劑者的腰椎和股骨頸的BMD高于對照組，并認為β受體抑制劑和BMD的聯系主要是來自非選擇性的β受體抑制劑。這些相互矛盾的結果可能是由于β受體抑制劑的類型用量、調查的人群以及比較的指標等引起的。本研究中β受體抑制劑主要為倍他樂克(選擇性β1受體抑制劑)。現已發現在人成骨細胞以及破骨細胞上都存在有β2受體〔21〕，體外實驗發現去甲腎上腺素可以促進原代成骨細胞cAMP的表達，而成骨樣細胞cAMP表達增高會導致即刻早期基因c-fos的表達增加〔27〕，其表達的蛋白在調控骨鈣素、堿性磷酸酶以及I型膠原的表達有重要的作用〔28〕，因此β2受體有促進成骨細胞分化的作用，而且這個作用會被普納洛爾(一種非選擇性β受體抑制劑)所阻斷。Pierroz等〔29〕發現腎上腺能激動劑可以通過誘導成骨細胞RANKL的表達間接地刺激破骨細胞的分化。卵巢切除術(OVX)的β2受體基因敲除(Adrβ2R-/-)小鼠破骨細胞的表面積以及骨吸收的指標沒有增加，提示絕經后雌激素缺乏的女性中，腎上腺能系統對骨量的維持存在重要的作用(通過β2受體)〔20〕。也有學者研究發現β1受體基因敲除的小鼠腰椎的骨量明顯低于對照組，而OVX的Adrβ1-2R-/-的小鼠中并沒有發現如OVX的Adrβ2R-/-的小鼠中骨量丟失減少的現象〔28,29〕。這些研究結果表明，抑制β2受體對骨量有一定的保護作用，而β1受體與骨代謝的關系復雜，它在成骨細胞和破骨細胞上都沒有顯著的表達。有研究〔30〕認為β1受體可能是通過GH-IGF1途徑促進骨代謝的，抑制β1受體可能對骨代謝造成不利的影響。

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〔2014-02-11修回〕

(編輯袁左鳴)