那格列奈和瑞格列奈對2型糖尿病患者胰島β細胞功能的改善作用

那格列奈和瑞格列奈對2型糖尿病患者胰島β細胞功能的改善作用

李春慧

(沈陽醫學院附屬中心醫院藥劑科，遼寧沈陽110024)

摘要〔〕目的探討那格列奈和瑞格列奈對2型糖尿病患者胰島β細胞功能的改善作用。方法選擇經生活干預治療6個月以上、血糖控制不理想的2型糖尿病患者200例，采用隨機雙盲雙模擬平行對照的方法分為兩組，其中100例給予那格列奈60～90 mg治療，100例采用瑞格列奈0.5～1.0 mg，兩組均治療12 w,治療前后分別觀察Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細胞功能指標，測量空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，量身高和體重，用穩態模式法評估胰島素抵抗(Homa-IR)。結果兩組患者治療前FPG、2 h PG、HbA1c等指標比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標與治療前比較差異顯著(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后FPG、2 h PG等指標與治療前比較差異顯著(P<0.05)；兩組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后TC、LDL-C等指標與治療前比較差異顯著(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標與治療前比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療前胰島素抵抗(IR)、FINS、體重指數(BMI)等指標比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR、BMI與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后IR、FINS、BMI指標與治療前比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR水平與瑞格列奈組患者治療后比較差異顯著(P<0.05)；那格列奈組患者治療后FINS、BMI與瑞格列奈組患者治療后比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療前Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細胞功能指標比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細胞功能指標與治療前比較差異顯著(P<0.05)；兩組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標比較無差異(P>0.05)。結論那格列奈和瑞格列奈均能有效改善對2型糖尿病患者胰島β細胞功能和IR。

關鍵詞〔〕那格列奈；瑞格列奈；2型糖尿?。灰葝uβ細胞功能

中圖分類號〔〕R587〔文獻標識碼〕A〔

第一作者：李春慧(1977-)，女，副主任藥師，主要從事臨床藥理學研究。

2型糖尿病整個過程中胰島素抵抗(IR)和胰島素的分泌缺陷起著重要的作用。胰島β細胞的功能降低與IR易導致血糖調節異常，且隨著β細胞功能的進一步降低，患者由血糖調節異常發展成糖尿病〔1，2〕。持續性高血糖是導致胰島β細胞功能降低的主要原因。因此，采用相應的措施控制患者的血糖水平對于2型糖尿病的治療具有重要意義。那格列奈和瑞格列奈均為新型降糖藥，那格列奈片是一種新型的餐時血糖調節劑，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用時間短，引起心血管副作用和低血糖發生率低等特點〔3，4〕。瑞格列奈與胰島β細胞膜上的特異性受體結合，促進與受體耦聯的ATP敏感性鉀通道關閉，抑制鉀離子從β細胞外流，細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子內流，促進胰島素分泌〔5，6〕。那格列奈片與瑞格列奈片對2型糖尿病均具有很好的效果。本研究探討那格列奈和瑞格列奈對2型糖尿病患者胰島β細胞功能的改善作用。

1資料與方法

1.1一般資料選擇我院2009年1月至2011年1月收治入院的經生活干預治療6個月以上、血糖控制不理想的2型糖尿病患者200例，采用隨機雙盲雙模擬平行對照的方法分為兩組，其中100例給予那格列奈60～90 mg治療，100例采用瑞格列奈0.5～1.0 mg治療。兩組性別、年齡、體重指數(BMI)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)無顯著差異(P>0.05)。見表1。

1.2入選標準符合WHO1999年糖尿病診斷標準；年齡>60歲；BMI 20～28 kg/m2;病程>2個月；空腹血糖(FPG)持續≥10.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)持續≥15.0 mmol/L,無嚴重臟器功能不全及急慢性并發癥，從未接受降糖、調脂藥治療。

1.3排除標準嚴重心肝腎功能障礙；嚴重感染、消化道疾病、腦血管疾病；伴糖尿病嚴重并發癥患者；精神病患者或不配合研究者；2個月內曾使用那格列奈、瑞格列奈、磺脲類和胰島素治療者；1個月內使用影響糖代謝藥物者；吸毒或酗酒者。

表1　兩組患者一般情況比較

1.4治療方案兩組患者入組前均接受基礎治療(包括控制飲食、適當運動、健康教育等)。給予甘精胰島素注射液每晚睡前皮下注射控制血糖，劑量為0.2～0.3 U/kg，致FPG降至<10.0 mmol/L至少連續2 d基礎上，維持劑量不變。瑞格列奈組采用瑞格列奈(諾和龍)，由德國勃林格殷格翰制藥公司生產，批號：H20040677，1 mg口服，每日3次，餐前服用，治療周期為12 w。那格列奈組采用那格列奈(唐力)，北京諾華制藥有限公司生產，批號：H20030504,60～120 mg口服，每日3次，餐前服用，治療周期為12 w?？刂颇繕藶镕PG<7.0 mmol/L，2 h PG≤8.0 mmol/L,SBP<130 mmHg,DBP<80 mmHg,TC<4.5 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)<3.0 mmol/L。治療期間患者均由專職護士指導飲食、運動，加強有關糖尿病的健康教育。

1.5觀察指標觀察兩組患者治療前后TC、TG、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C等血脂變化，IR、空腹胰島素(FINS)、BMI等IR指標變化，以穩態模型評估法(HOMA)對患者的胰島β細胞功能(HOMA-β=20×空腹胰島素水平/空腹血糖水平-3.5)及IR(HOMA-IR=空腹血糖水平×空腹胰島素水平/22.5)進行計算。觀察所有患者治療前、治療后，隨訪6個月時的FPG、2 h PG及糖化血紅蛋白(HbA1c)的變化，血糖≤3.9 mmol/L為低血糖事件。

1.6統計學方法采用SPSS17.0軟件進行分析，組間比較行t及χ2檢驗。

2結果

2.1治療前后血糖變化兩組患者治療前FPG、2 h PG、HbA1c等指標比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后FPG、2 h PG等指標與治療前比較有差異(P<0.05)；兩組患者治療后FPG、2 h PG、HbA1c等指標比較無差異(P>0.05)；見表2。

2.2治療前后血脂變化兩組患者治療前TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后TC、LDL-C等指標與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標與治療前比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后TC、TG、HDL-C、LDL-C等指標比較無差異(P>0.05)；見表3。

2.3治療前后IR的變化兩組患者治療前IR、FINS、BMI等指標比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR、BMI等指標與治療前比較有差異(P<0.05)；瑞格列奈組患者治療后IR、FINS、BMI等指標與治療前比較無差異(P>0.05)；那格列奈組患者治療后IR水平與瑞格列奈組患者治療后比較有差異(P<0.05)；見表4。

表2　兩組患者治療前后血糖變化

與治療前比較：1)P<0.05，表3同

表3　兩組患者治療前后血脂變化

表4　兩組患者治療前后胰島素抵抗的變化 ± s， n=100)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與瑞格列奈組比較：2)P<0.05

2.4治療前后胰島β細胞功能評價指數的變化兩組患者治療前Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細胞功能指標比較無差異(P>0.05)；兩組患者治療后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg等胰島β細胞功能指標與治療前比較有差異(P<0.05)；兩組患者治療后Homa-β、IRG、AUCi/AUCg比較無差異(P>0.05)；見表5。

表5　兩組患者治療前后胰島β細胞功能評價指數的變化 ± s， n=100)

與治療前比較：1)P<0.05，表中數據均經過對數轉換

3討論

胰島素分泌的異常和機體對胰島素敏感性的變化決定了糖尿病的發生。不同狀態下胰島素分泌模式并不相同，由糖耐量正常到糖耐量受損的過程中，IR和胰島素分泌增加并存。而由糖耐量受損進展到糖尿病的過程中，主要表現為胰島素分泌異常。2型糖尿病胰島素分泌異常早期的重要特征是早相分泌(或一相分泌)明顯減弱。早相胰島素分泌的生理意義在于抑制肝葡萄糖產生，促進骨骼肌對葡萄糖的攝取和利用，從而抑制餐后血糖升高，減輕后期的高胰島素血癥。胰島素早相分泌減弱不僅造成餐后高血糖，還造成餐后高TG血癥，餐后血游離脂肪酸得不到有效控制。餐后高血糖刺激胰島素分泌，導致高胰島素血癥，增加反應性低血糖。早相胰島素分泌缺失出現在2型糖尿病的早期，先于FPG升高，是引起餐后血糖升高的主要原因〔7，8〕。對于糖尿病患者來說，理想的降糖藥物應在有效全面降糖的同時，不導致嚴重低血糖，且具聯合用藥安全的特點，若有心血管益處則更佳。只有全面控制血糖各項指標才能更好地降低各種慢性并發癥危險。

促胰島素分泌劑是2000年后才在中國上市的降糖藥物，主要用于2型糖尿病患者的治療，目前只有兩種藥物，即那格列奈和瑞格列奈，原研藥物商品名分別為有唐力和諾和龍。那格列奈和瑞格列奈都為短效口服降糖藥，其降糖機制相同，都是通過促進胰島β細胞分泌胰島素而降低血糖〔9〕。與磺脲類降糖藥相比較，那格列奈和瑞格列奈起效更快，降糖作用持續較短，更少發生低血糖反應。理想的胰島素促泌劑應能夠改善或恢復生理胰島素分泌，并且療效確切，迅速糾正糖毒性，安全性高。改善生理性胰島素分泌的目的是使胰島素分泌和血糖升降同步?；请孱愃幬锎碳ひ葝u素分泌存在其自身缺陷，磺脲類刺激空腹胰島素和晚相胰島素分泌，因此主要降低FPG，對餐后血糖波動的直接作用較小，容易引起餐前和夜間低血糖〔10〕。格列奈類則作用更快、持續時間更短，促進餐后早期胰島素分泌的作用更顯著，更符合生理情況，且控制餐后高血糖的效果更好，低血糖發生率更低，那格列奈和瑞格列奈正是這樣理想的藥物〔11，12〕。本研究顯示那格列奈和瑞格列奈組患者治療后血糖、血脂、胰島素抵抗以及胰島β細胞功能均有明顯的改善效果。另外需要注意的是那格列奈和瑞格列奈均可單獨用于經非藥物治療不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，對二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病患者，可以與二甲雙胍聯合應用，協同作用以發揮更好的降糖作用。服用那格列奈和瑞格列奈應注意進食時服藥，不進食就不要服藥。瑞格列奈應在餐前15 min內服用，而那格列奈起效更快，可在餐前即時服用。那格列奈和瑞格列奈均有較好的安全性，同磺脲類降糖藥一樣也會導致低血糖反應，但反應通常較輕微，一般少量進食碳水化合物就可以就可糾正。其他不良反應包括胃腸道反應和過敏反應。盡管瑞格列奈治療的患者可以發生低血糖和體重增加，但其程度明顯輕于格列本脲。瑞格列奈在肝臟代謝，90%由膽道排出。因此，伴有腎功能受損的2型糖尿病患者可使用瑞格列奈。但有明顯臨床肝病時瑞格列奈的用量應該減少。瑞格列奈改善早相胰島素分泌，與磺脲類降糖效果相當，但嚴重低血糖明顯減少。綜上所述，中國新診斷的2型糖尿病是以胰島素分泌缺陷及餐后血糖升高為主要特征，因此使用顯著改善胰島素早相分泌，控制餐后血糖的藥物是治療的重要環節。那格列奈和瑞格列奈改善早相胰島素分泌，全面控制餐后、空腹血糖和HbA1c，安全性高以及隨餐服用的方便性得到了臨床認可，是新診斷2型糖尿病患者的理想選擇。

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〔2013-06-13修回〕

(編輯曹夢園)