西地那非治療慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓的療效

西地那非治療慢性阻塞性肺疾病相關肺動脈高壓的療效

楊朝葛利軍趙霞耑冰陳更業張麗萍

(寧夏人民醫院呼吸內科，寧夏銀川750002)

摘要〔〕目的探討西地那非對慢性阻塞性肺疾病(COPD)相關肺動脈高壓(PH)患者的治療作用及其對血漿一氧化氮(NO)及內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平的影響。方法將56例 COPD合并PH住院患者，隨機分為常規治療組(吸氧、抗感染、利尿、強心等常規治療)和西地那非組(常規治療+口服枸櫞酸西地那非25mg，2次/d)，分別觀察兩組治療前、治療4 w后肺動脈收縮壓(PASP)，6 min步行距離，血漿NO及eNOS的變化。結果常規治療組及西地那非組治療后PASP均明顯低于治療前，6 min步行距離較治療前明顯增加(P<0.001)；且西地那非組更為明顯(P<0.05)。常規治療組及西地那非組治療后血漿NO和eNOS明顯高于治療前(P<0.001)。西地那非組治療后血漿NO和eNOS明顯高于常規治療組(P<0.05)。結論西地那非聯合常規治療比單用常規治療更有效。西地那非可能通過上調NO含量和eNOS活性來抑制血管重建和血管收縮，降低肺動脈壓力，改善運動耐量，從而治療COPD相關pH。

關鍵詞〔〕慢性阻塞性肺疾病(COPD)；肺動脈高壓(PH)；西地那非；一氧化氮(NO)；內皮型一氧化氮合酶(eNOS)

中圖分類號〔〕R563〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：國家自然科學

第一作者：楊朝(1967-)，女，博士，主任醫師，碩士生導師，主要從事呼吸系統疾病研究。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不完全可逆的氣流受限為特征，并進行性發展的疾病，目前已成為全球范圍內重要的公共衛生問題。肺動脈高壓(PH)是COPD的重要并發癥，其進行性發展成為肺心病，最終導致患者死亡〔1〕，故及早控制肺動脈壓力，可以改善患者的病程及預后。西地那非(商品名：萬艾可或偉哥)主要用于治療男性勃起功能障礙，近年來因研究證實它有擴張肺血管的作用而用于PH的治療，但對COPD相關PH的治療作用仍存在爭議。本研究擬通過觀察西地那非對COPD相關PH患者的治療作用及對其血漿一氧化氮(NO)及內皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平的影響，探討西地那非對COPD相關PH的治療效果及可能的作用機制。

1材料與方法

1.1一般資料選擇2011年11月至2012年12月在寧夏回族自治區人民醫院呼吸科住院的COPD合并PH患者56例，所有患者診斷均符合2007年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中制定的診斷標準〔2〕，且根據國際推薦彩色多普勒超聲心動圖擬診肺動脈高壓的標準為肺動脈收縮壓(PASP)≥40 mmHg〔3〕。同時排除特發性PH及其他類型所導致的肺循環高壓，哮喘、曾有過敏性鼻炎史，肺血栓栓塞，吸入支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)提高>15%預計值，合并艾森門格綜合征及嚴重肝、腎功能損害者。將入組病例隨機分為常規治療組(28例)和西地那非組(28例)，兩組年齡、性別構成、體重指數(BMI)、吸煙指數、PASP等均無顯著差異(P>0.05)。見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法常規治療組給予吸氧、抗感染、利尿、強心等常規治療，西地那非組在給予上述常規治療的基礎上予以檸檬酸西地那非(輝瑞制藥有限公司)25 mg，口服，2次/d；治療4 w后進行觀察。

組別年齡(歲)性別(男/女)BMI(kg/m2)吸煙指數(支年)PASP(mmHg)常規治療組71.14±4.5620/822.57±3.63401.43±444.9563.54±8.87西地那非組71.43±5.3221/722.93±3.18244.64±366.3762.36±10.03t或χ2值-0.2160.0910.3961.4390.467P值0.8300.7630.6940.1560.643

1.2.2標本采集所有患者均于入院次日及治療4 w后晨起空腹采取肘靜脈血4 ml置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min離心10 min，分離血漿分裝至離心管中，置-80℃冰箱保存待測。

1.2.3血標志物檢測采用酶聯免疫吸附法(武漢華美生物工程有限公司)測定血漿NO及eNOS。

1.2.4肺功能檢測肺功能檢測儀為德國Jaeger肺功能儀，檢測指標為第1秒用力呼氣容積(FEV1)、第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)。

1.2.5PASP的測定通過彩色多普勒超聲心動圖檢查測定安靜狀態下PASP，先通過彩色多普勒測定患者三尖瓣最大反流速度(V)，再根據Bernoulli公式計算跨三尖瓣反流壓差(ΔP)，ΔP=4V2；PASP=4V2+右房壓。研究已證實，超聲測量肺動脈壓力與右心導管測量值之間有良好的相關性〔4〕，從而成為PH患者無創檢查的首選方法。

1.2.66 min步行距離根據美國胸科協會指南進行檢測〔5〕。

2結果

2.1兩組治療前后PASP、6 min步行距離的比較常規治療組及西地那非組治療后PASP均明顯低于治療前，6 min步行距離較治療前明顯增加(P<0.001)；且西地那非組更為明顯(均P<0.05)。見表2。

2.2兩組治療前后血漿NO、eNOS的比較常規治療組及西地那非組治療后血漿NO和eNOS均明顯高于治療前(P<0.001)。兩組治療前血漿NO和eNOS比較，差異無統計學意義(P>0.05)。西地那非組治療后血漿NO和eNOS明顯高于常規治療組(均P<0.05)。見表2。

組別PASP(mmHg)治療前治療后6min步行距離(m)治療前治療后NO(ng/ml)治療前治療后eNOS(IU/ml)治療前治療后常規治療組63.54±8.8759.26±9.17266.41±20.74286.18±21.2212.78±8.5818.68±10.2413.83±9.1421.31±12.49西地那非組62.36±10.0345.9310.281)268.92±23.71301.85±25.251)17.33±10.7725.44±13.711)15.05±10.4328.8714.341)t/P值0.467/0.6435.122/0.000-0.422/0.675-2.515/0.015-1.750/0.086-2.092/0.041-0.467/0.642-2.103/0.040

與常規治療組治療后比較：1)P<0.05

3討論

西地那非通過選擇性抑制磷酸二酯酶-5，減少cGMP(cGMP是NO調節肺血管和平滑肌舒張的第二信使)的降解，增加肺血管平滑肌細胞中cGMP濃度，激活蛋白激酶G，增加鉀離子(K+)通道的開放，使細胞膜超極化，抑制鈣離子(Ca2+)內流，導致細胞內鈣濃度降低，使平滑肌細胞松弛和血管舒張，從而降低肺動脈壓力〔6〕。西地那非對特發性PH、血栓栓塞性PH、先天性心臟病等引起的PH有顯著療效，受到國內外臨床工作者的廣泛關注，但是西地那非對COPD相關PH的治療作用仍有爭議。

Alp等〔7〕予以6例重度COPD合并PH患者口服西地那非(50 mg，2次/d)治療，3個月后患者6 min步行距離、平均肺動脈壓力及肺血管阻力均得到明顯改善。真娟等〔8〕將60例COPD合并PH患者隨機分為治療組和對照組，治療組予以常規治療(吸氧、抗炎、解痙等)加西地那非(50 mg，3次/d)，對照組予以常規治療；治療12 w后與對照組相比，治療組6 min步行距離明顯增加，肺動脈高壓顯著降低，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。Blanco等〔9〕研究發現，西地那非通過抑制缺氧肺血管收縮，可以改善COPD相關PH患者運動和靜息狀態下的肺血流動力學，但是對靜息狀態的動脈氧合有損害。本研究結果顯示，西地那非可以降低COPD相關PH患者的肺動脈壓力，改善運動耐量，從而提高患者的生存質量。

NO是一種內皮源性舒張因子，在血管內皮細胞內由eNOS催化L-精氨酸形成并釋放〔10〕，可以減弱低氧性肺血管收縮反應，選擇性舒張肺血管平滑肌，抑制血管平滑肌增殖。NOS是一種重要的限速酶，NOS基因表達及其活性的改變可調控NO的生成。NO激活肺動脈平滑肌細胞的可溶性鳥苷酸環化酶，導致cGMP水平增高，cGMP通過激活蛋白激酶G，增加K+通道開放，使細胞膜超極化，抑制Ca2+內流，導致細胞內鈣濃度減低，使平滑肌細胞松弛和血管舒張，同時cGMP可激活cGMP依賴的蛋白激酶從而使鉀通道開放，產生細胞保護作用。合并PH的COPD患者肺動脈eNOS表達減少，導致內源性NO產生減少，NO水平降低使生長因子表達增加，促進肺血管細胞增生，表現為肺動脈內膜增厚、中層肥厚，肺血管收縮。吸入NO能夠顯著降低肺動脈壓力和肺血管阻力，但對心臟指數或體循環血管阻力影響不大〔11〕。本研究結果說明西地那非聯合常規治療比單用常規治療更有效。西地那非可能通過上調NO含量和eNOS活性來抑制血管重建和血管收縮，降低肺動脈壓力，從而治療PH。

總之，本研究表明西地那非聯合常規治療比單用常規治療更有效，西地那非可能通過上調NO含量和eNOS活性來抑制血管重建和血管收縮，降低肺動脈壓力，改善運動耐量，從而治療COPD相關PH。由于西地那非價格較高，部分患者難以負擔致觀察療程較短，且本組病例樣本量較小，故臨床對其使用劑量、療程及副作用的觀察仍然需要大樣本的研究。

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〔2013-05-15修回〕

(編輯趙慧玲)