參芪復肝顆粒加熱敏灸對慢性丙型肝炎干擾素+利巴韋林治療的減毒增效作用

參芪復肝顆粒加熱敏灸對慢性丙型肝炎干擾素+利巴韋林治療的減毒增效作用

王紅霞黨中勤許戈林1李鮮

(河南省中醫院，河南鄭州450002)

摘要〔〕目的評價參芪復肝顆粒加腧穴熱敏化艾灸(熱敏灸)對慢性丙型肝炎(CHC)干擾素(IFN)+利巴韋林(RBV)治療的減毒增效作用。方法選取符合納入標準的CHC患者70例，隨機分成治療組與對照組各35例，對照組給予皮下注射IFNα-2a，同時口服RBV；治療組在以上基礎上加用參芪復肝顆粒及熱敏灸。兩組均以24 w為1個療程。觀察兩組患者治療前后癥狀體征、肝功能、血清丙肝炎病毒(HCV)-RNA及肝脾彩超改善情況，并觀察兩組患者不良反應發生情況。結果治療組顯效22例，有效11例，無效2例，總有效率為94.29%；對照組顯效10例，有效13例，無效12例，總有效率為65.71%，兩組療效比較差異顯著(P<0.05)。治療組臨床治愈16例，顯效13例，有效5例，無效1例，總有效率97.14%；對照組臨床治愈4例，顯效8例，有效13例，無效10例，總有效率為71.43 %，兩組證候療效比較差異顯著(P<0.05)。療程結束后，治療組在恢復肝功能〔谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)〕、抑制HCV-RNA及改善肝脾彩超指標等方面均優于對照組(P<0.05)。 治療組在發生流感樣癥狀、白細胞減少、胃腸道癥狀及精神抑郁等方面均明顯低于對照組(P<0.05)。結論參芪復肝顆粒加熱敏灸對IFN+RBV治療CHC有減毒增效作用，且安全可靠，為理想的優化治療方案。

關鍵詞〔〕參芪復肝顆粒;腧穴熱敏化;慢性艾灸;丙型肝炎

中圖分類號〔〕R512.6〔文獻標識碼〕A〔

基金項目：河南省教育廳自然科學研究指導計劃項目(2009b360005)

通訊作者：黨中勤 (1965-)，男，主任中醫師，教授，主要從事中醫藥治療肝膽脾胃系疾病研究。

1河南中醫學院第三附屬醫院

第一作者：王紅霞 (1974-)，女，主管護師，主要從事肝膽脾胃系疾病的中西醫治療及護理研究。

目前國內外公認有效的慢性丙型肝炎(CHC)抗病毒治療方案是干擾素(IFN)+利巴韋林(RBV)〔1〕，但該方案療效有限，且部分患者因其存在毒副作用不能耐受治療。參芪復肝顆粒是我院肝膽脾胃病科治療CHC的協定處方，腧穴熱敏化艾灸(熱敏炎)是常用的中醫特色療法，初步臨床觀察表明二者聯合應用具有護肝、增強抗病毒作用及有效減輕IFN+RBV的毒副作用等功效。本文擬進一步探討參芪復肝顆粒聯合熱敏灸對IFN+RBV治療CHC的減毒增效作用。

1資料與方法

1.1對象我院肝膽脾胃病科2010年1月至2013年6月收治的住院患者70例。隨機分成治療組與對照組各35例。治療組男20例，女15例；年齡(36.13±10.28)歲；病程(3.23±1.07)年；基因分型：1b型16例，2a型19例。對照組男19例，女16例；年齡(35.98±11.89)歲；病程(3.06±1.27)年；基因分型：1b型17例，2a型18例。兩組患者基線資料比較無顯著性差異，具有可比性。

1.2診斷標準

1.2.1西醫診斷標準參照《病毒性肝炎防治方案》〔2〕及《丙型肝炎防治指南》〔3〕所定CHC臨床診斷標準；除外其他型肝炎；血清抗-丙型肝炎病毒(HCV)及PCR HCV-RNA陽性。

1.2.2中醫疾病及證候診斷標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》所定病毒性肝炎肝郁脾虛證標準〔4〕。肝郁脾虛證主癥：右脅脹痛，納差，腹脹，乏力；次癥：惡心噯氣，大便稀溏或時溏時干，煩躁易怒，舌質淡(暗)，脈弦或弦細。

1.3納入標準年齡18～65歲；符合CHC西醫診斷標準；符合中醫辨證標準；簽署知情同意書。

1.4排除標準不符合CHC診斷標準者；合并肝功能失代償及肝癌患者；由藥物中毒、乙醇中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎、肝硬化者；妊娠及哺乳期婦女；患有嚴重心腦血管疾病及肺、腎、造血系統和內分泌等原發性疾病；精神病患者。

1.5研究方法

1.5.1治療方法對照組：①IFNα-2a(迪恩安,遼寧衛星生物制品研究有限公司，批準文號：國藥準字S10980104)6 MU皮下注射，1次/d，4 w后改為6 MU皮下注射，隔日1次；②口服RBV片(北京市雙鷺藥業限公司生產，批準文號：國藥準字H20054218)，早晨300 mg、中午300 mg、晚上400 mg，用溫開水送服。③保肝治療：甘草酸二銨注射液(甘利欣注射液，江蘇正大天晴藥業股份有限公司提供，批準文號：國藥準字H10940190)150 mg，加入5%葡萄糖注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d，應用4 w后，序貫用甘草酸二銨膠囊(甘利欣膠囊，江蘇正大天晴藥業股份有限公司提供，批準文號：國藥準字H10940191)，3粒/次(150 mg)，3次/d，用溫開水送服，序貫治療4 w后停藥。治療組：在以上用藥基礎上，加用以下治療：①參芪復肝顆粒(深圳三九醫藥貿易有限公司提供，生產批號：1003062)：人參10 g，黃芪20 g，柴胡12 g，郁金20 g，茯苓20 g，豬苓20 g，白術20 g，丹參20 g，虎杖30 g，白花蛇舌草30 g；1劑/d，早晚分2次溫開水溶化后口服。②腧穴熱敏化艾灸:取肝俞、脾俞、膈俞、神闕、足三里、三陰交、血海。操作方法:先對腧穴行回旋灸2 min，繼而行雀啄灸1 min，再循經往返灸2 min，后施以溫和灸。其中對肝俞、脾俞、膈俞穴施以溫和灸，灸至患者自覺熱感透至深部并擴散至整個背部乃至感傳消失為止。對神闕穴施以單點溫和灸，灸至患者自覺熱感透至腹腔內并擴散至整個腹部乃至感覺完全消失為止。對足三里、三陰交穴施以雙點溫和灸，使患者的感傳到達腹部，灸至感傳完全消失為止。1次/d，共治療8 w。兩組其他治療以24 w為1療程。

1.5.2觀察指標及其檢測方法

1.5.2.1安全性指標包括血、尿及大便常規，腎功能〔血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)〕及心電圖等，用藥前后各檢查1次。認真觀察并詳細記錄患者治療后有無不良反應及毒副作用。

1.5.2.2療效性指標肝功能〔谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、 總膽紅素(TBIL)〕、PCR HCV-RNA定量、肝脾彩超。

1.5.2.3檢測方法肝功能、HCV-RNA定量及肝脾彩超，分別于治療前、治療期間的第12、24周各查1次。HCV基因分型：治療前檢查1次。HCV RNA定量、HCV基因分型及肝功能測定均由河南省中醫院檢驗中心完成，嚴格按說明書進行操作。肝脾彩超由河南省中醫院超聲室檢查。

1.5.3療效評定標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》〔4〕所定標準。

1.5.3.1總體療效標準顯效：癥狀體征消失，肝功能恢復，HCV-RNA陰轉，彩超肝脾指標恢復正?；蛎黠@好轉。有效：癥狀體征明顯減輕或消失，肝功能檢查較治療前異常值下降50%以上，HCV-RNA定量下降≥2log10 IU/ml，彩超肝脾指標穩定不變。無效：未達到上述標準者。

1.5.3.2證候療效標準臨床治愈：癥狀體征消失，總積分減少≥95%；顯效：癥狀體征明顯改善，總積分減少≥70%；有效：癥狀體征好轉，總積分減少≥30%；無效：未達到上述標準者。

1.5.3.3血清病毒學指標療效標準〔5〕血清HCV-RNA抑制情況：①血清HCV-RNA轉陰： 血清HCV-RNA定量<3log10 IU/ml。② 血清HCV-RNA有效抑制：與基線相比， 血清HCV-RNA定量下降≥2log10 IU/ml。③無效：未能達到以上標準者。

1.5.3.4彩超肝脾指標評定標準〔6〕①正常：肝脾各項指標均無異常。②輕度異常：肝臟體積大小正常，形態規整，表面欠光滑，肝實質回聲光點增粗增強、密集，分布均勻，血管紋理欠清晰，門靜脈內徑<1.3 cm，脾臟厚度<4.0 cm，脾靜脈寬度<0.9 cm。③中度異常：肝臟體積大小基本正?；蜉p度增大，形態欠規整，表面粗糙，肝實質回聲光點明顯粗大密集，分布欠均勻，血管紋理欠清晰，門靜脈內徑1.3～1.4 cm，脾臟厚度4.0～4.5 cm，脾靜脈寬度0.9～1.0 cm。④重度異常：肝臟體積大小基本正常或增大，形態欠規整或不規整，表面不光滑，肝實質回聲光點粗大密集，分布不均勻，血管紋理不清晰，門靜脈內徑>1.4 cm，脾臟厚度>4.5 cm，脾靜脈寬度>1.0 cm。

2結果

2.1兩組總體療效比較治療組總有效率(94.29%，顯效22例，有效11例，無效2例)顯著高于對照組(65.71%，顯效10例，有效13例，無效12例，P<0.05)。

2.2兩組證候療效比較治療組證候療效總有效率(97.14%，臨床治愈16例，顯效13例，有效5例，無效1例)顯著高于對照組(71.43%，臨床治愈4例，顯效8例，有效13例，無效10例，P<0.05)。

2.3兩組患者治療前后ALT、AST、TBIL比較治療組治療后肝功能恢復明顯優于對照組(P<0.05)。見表1。

組別時間ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)治療組治療前治療后146.32±28.5428.36±9.451)2)112.46±18.5226.53±11.241)2)20.66±9.3021.78±6.52對照組治療前治療后148.27±29.1636.78±10.231)109.85±19.2739.48±12.051)19.78±8.9522.65.±7.14

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

2.4兩組抗病毒療效比較

2.4.1兩組治療前后血清PCR HCV-RNA定量比較治療前，治療組PCR HCV-RNA為(6.85±1.28)log10 IU/ml，對照組為(6.76±1.35)log10 IU/ml；治療后治療組〔(3.15±1.21)log10 IU/ml〕低于對照組〔(4.22±1.25)log10 IU/ml〕(P<0.05)。

2.4.2治療后兩組不同基因型患者 HCV-RNA抑制情況治療組1b型總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.5兩組治療前后肝脾彩超情況比較治療組好轉率顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2兩組不同基因型患者治療后血清HCV-RNA抑制情況比較 〔n(%)，n=35〕

組別基因型(n)轉陰有效抑制無效總有效治療組1b型(16)5(31.25)9(56.25)2(12.5)14(87.5)1)2a型(19)15(78.95)4(21.05)0(0.0)19(100.0)對照組1b型(17)3(17.65)7(41.18))7(41.18))10(58.82)2a型(18)7(38.89)10(55.56)1(5.56)17(94.44)

與對照組比較：1)P<0.05；表3同

表3兩組治療前后肝脾彩超情況比較〔n(%)，n=35〕

組別時間基本正常輕度異常中度異常重度異常好轉率治療組治療前治療后01114161685027(77.14)1)對照組治療前治療后06131516116312(34.29)

2.6兩組患者不良反應發生率比較治療組流感樣癥狀(20例)、胃腸道癥狀(6例)、白細胞減少(3例)、精神抑郁(1例)及甲狀腺疾患(0例)發生率均低于對照組(29、21、26、5、2例，P<0.05,P<0.01)。

3討論

循證醫學資料表明，CHC若得不到及時有效的治療，大部分患者終將發展成肝硬化甚至肝細胞癌，而目前仍無特效療法〔7〕。在CHC的治療中，抗病毒治療是最關鍵的環節之一，而IFN+RBV是目前國際上認可的有效方案，但仍然存在療效不高、毒副作用明顯等弊端〔8〕。

根據CHC的臨床表現，本病可歸屬中醫學肝著、脅痛、積聚等疾病范疇。多數學者〔9〕認為濕熱毒邪內侵、正氣虧虛為其主要病因，濕熱毒邪壅滯于體內，導致肝脾腎等臟器功能失調為其主要病機。殷杰等〔10〕認為CHC的主要病機是熱毒瘀結,肝脾失調,既有邪實,又有正虛,治療應以涼血解毒,調肝運脾為大法。筆者認為〔5，11，12〕，CHC多由于人體正氣不足、感受濕熱疫毒之邪所致，其主要病機為肝失疏泄、脾失健運、濕毒內蘊、淤血阻滯，治療當疏肝健脾、利濕解毒、化瘀軟堅。方中人參、黃芪益氣健脾，為君藥；茯苓、白術、豬苓健脾祛濕，柴胡疏肝解郁，郁金、丹參化瘀軟堅，共為臣藥；虎杖、白花蛇舌草解毒祛邪，共為佐藥；柴胡引藥入肝經，兼為使藥。全方合用有疏肝健脾、利濕解毒、化瘀軟堅之功。

陳日新等〔13〕研究發現，在疾病發生發展過程中，相應腧穴對艾灸非常敏感，會出現“小刺激大反應”，表現為透熱、擴熱、傳熱、局部不熱(或微熱)遠部熱、表面不熱 (或微熱)深部熱、非熱感覺 (酸、脹、壓、重、麻、冷)等反應，即腧穴熱敏化現象。腧穴熱敏化艾灸可大幅度提高灸療的臨床療效。本研究采用艾灸神闕、足三里、三陰交、血海、脾俞、膈俞等。IFN+RBV治療CHC的主要毒副作用之一是導致白細胞減少，中醫認為與脾腎氣虛關系密切。神闕穴屬于任脈，為五臟六腑之本，元氣歸藏之根，與督脈相表里，共司機體諸經百脈。足三里為足陽明胃經之合穴，能改善脾胃功能，益胃氣而化生氣血；三陰交與血海為足太陰脾經腧穴，有健脾益氣之功，善于生血充脈；脾俞、膈俞為足太陽膀胱經腧穴，脾俞健脾生血，膈俞為血之會，能疏通全身經脈〔14〕。數穴合用可健脾益胃，化生氣血，調暢血脈，進而恢復臟腑功能。

本研究結果提示，參芪復肝顆粒加腧穴熱敏化艾灸聯合IFN+RBV是治療CHC的優化方案之一。

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〔2013-09-17修回〕

(編輯李相軍)