丹紅治療血管性癡呆療效及安全性的系統評價

丹紅治療血管性癡呆療效及安全性的系統評價

汪子琪王定超董碧蓉1李建紅羅會玲唐文

(成都市第五人民醫院老年神經內科，四川成都611130)

摘要〔〕目的評價丹紅注射液治療血管性癡呆(VD)的有效性及安全性。方法計算機檢索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、PubMed、Cochrane Library、EMbase；同時手工檢索所獲文獻的參考文獻及相關雜志，檢索時間均從建庫至 2012年4月，查找有關丹紅治療VD的隨機對照試驗。按照納入與排除標準選擇文獻、提取資料，并參照Jadad 評分標準對納入研究的方法學質量進行評估后，采用 RevMan5.1 軟件進行Meta分析。結果共納入13個研究，共計1 041例患者，其中2 個研究詳細描述了具體的隨機方法，無研究描述盲法。Meta 分析結果顯示：與常規治療相比，丹紅注射液 + 常規治療在改善VD患者的日常生活能力水平〔MD=-4.51，95%CI(-6.31，-2.71)，P<0.000 01〕、智力精神水平〔MD=2.73，95%CI(1.69，3.78)，P<0.000 01〕和神經功能缺損〔MD=-2.49，95%CI(-4.45，-0.53)，P=0.01〕方面具有優勢，但在治療血管性癡呆總有效率方面沒有差異。與金納多相比，丹紅注射液在改善VD患者的智力精神、抑郁水平、癡呆水平方面均無差異。與丹參相比，丹紅注射液在改善VD患者的智力精神水平〔MD=3.58，95%CI(2.74，4.42)，P<0.000 01〕方面具有優勢。與銀杏達莫相比，丹紅注射液在改善VD患者的日常生活能力水平〔MD=-1.58，95%CI(-2.77，-0.38)，P=0.01〕、血清β-淀粉樣蛋白(Aβ)〔MD=-0.15，95%CI(-0.21，-0.09)，P<0.000 01〕、血清ApoB〔MD=-0.09，95%CI(-0.12，-0.06)，P<0.000 01〕方面有優勢，而在血液流變學、智力精神水平方面無差異。與吡拉西坦相比，丹紅注射液+吡拉西坦在改善VD總有效率〔MD=4.18，95%CI(1.22，14.31)，P=0.02〕、精神智力水平〔定向力MD=1.13，95%CI(0.68，1.58)，P<0.000 01；計算力MD=0.58，95%CI(0.23，0.93)，P=0.001；記憶力MD=0.77，95%CI(0.38，1.16)，P<0.000 1；語言能力MD=0.59，95%CI(0.23，0.95)，P=0.001；視覺空間能力MD=0.05，95%CI(0.01，0.09)，P=0.02〕方面有優勢。與丁咯地爾相比，丹紅在改善血管性癡呆的智力精神〔MD= 2.00，95%CI(0.362，3.64)，P=0.02〕、癡呆〔MD=-5.11，95%CI(2.98，7.24)，P<0.000 01〕、神經功能缺損〔MD=-0.90，95%CI(-1.66，-0.14)，P=0.02〕、血清ApoB〔MD=-0.07，95%CI(-0.13，-0.01)，P=0.02〕方面有優勢，而在總有效率、血清Aβ方面無差異。結論丹紅注射液對改善VD患者的智力精神、日常生活能、神經功能缺損、ApoB等方面有一定療效，也未見明顯不良反應。但限于納入研究較少及方法學質量上的局限，還需開展更大樣本的高質量隨機對照試驗證實。

關鍵詞〔〕丹紅注射液；血管性癡呆(VD)；系統評價；隨機對照試驗

中圖分類號〔〕R741.05〔文獻標識碼〕A〔

1四川大學華西醫院老年病科

第一作者：汪子琪(1982-)，女，碩士，主要從事老年癡呆、老年心理健康研究。

血管性癡呆(VD)是由各種腦血管病引起的獲得性智能損害和認知障礙的綜合征，是在腦血管壁病變基礎上，加之血液成分或血流動力學改變，造成腦出血或腦缺血，從而導致認知功能等方面出現障礙〔1〕。隨著人口老齡化，其發病率相應增高，僅次于阿爾茨海默病，成為老年期癡呆第2位的常見原因，嚴重威脅著老年人的身體健康和生活質量〔2〕。目前尚無十分有效的治療方法或特效藥物。VD作為一種進行性疾病，預后不良，但目前治療尚無理想藥物〔3〕。目前常用的治療藥物有腦代謝復活劑、改善腦循環藥物、腦保護劑等〔4〕。丹紅注射液是丹參、紅花的提取物制劑。現代藥理學研究顯示，丹紅注射液中主要含有紅花黃色素、丹參酮和丹參酚等有效成分〔5〕。臨床研究表明，丹紅注射液能夠改善腦血區域微循環，能夠減輕再灌注損傷導致的腦損害，對缺血區域半暗帶的腦組織有保護作用，能夠改善神經功能障礙〔5〕。丹紅注射液對VD患者的神經功能缺損、認知功能障礙、日常生活能力等有明顯的改善。但目前尚無系統評價全面分析丹紅注射液對VD的影響。因此，本研究采用Cochrane 系統評價方法對相關試驗進行全面評價。

1資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1試驗設計類型所有關于丹紅注射液與其他藥物、安慰劑或空白對照相比較，治療VD的隨機對照試驗、半隨機對照試驗及交叉試驗，無論是否采用盲法；且不受語種及發表類型限制。

1.1.2研究對象VD患者，其診斷標準參照DSM HI-R、NINCDS-ADRDA、NINCDS-AIREN 或ICD-10。研究對象不受種族、國籍、性別、年齡的限制。

1.1.3排除標準排除有嚴重肝、腎功能疾病患者。

1.1.4干預措施試驗組采用丹紅注射液，對照組使用其他藥物或安慰劑，除試驗組采用丹紅注射液外，其他常規治療措施和療程在兩組間一致，藥物劑量不限。

1.1.5結局指標在治療結束時或隨訪期末觀察以下指標：總有效率；神經功能缺損評分改善情況；用簡易智能量表(MMSE)評分評價患者的認知功能(具體分為定向力、計算力、記憶力、語言能力、視覺空間能力評分)；長谷川癡呆量表(HDS)或者臨床癡呆程度量表(CDR)評分評價患者的癡呆水平；日常生活量表(ADL)評分評價患者的日常生活活動能力；血液流變學；血清淀粉樣蛋白(Aβ)；載脂蛋白(ApoB)；不良反應。

1.2檢索策略以“丹紅注射液AND血管性癡呆”檢索CNKI(1979～2012.4)、CBM(1978～2012.4)、VIP(1989～2012.4)、WanFang Data(1998～2012.4)；以“danhong injection AND vascular dementia”檢PubMed(1966～2012.4)、Cochrane Library(2012年2期)、EMbase(1974～2012.4)。檢索詞分目標疾病和干預措施兩大部分，并根據具體數據庫調整。所有檢索采用主題詞〔MEDLINE(MeSH)，EMBASE(EMTREE)〕與自由詞相結合的方式。所有檢索策略通過多次預檢索后確定。同時手工檢索所獲文獻的參考文獻及相關雜志。

摘要1.3資料篩選與質量評價首先，兩名評價員獨立閱讀所有文獻的題目和，在排除明顯不符合納入標準的研究后，對可能符合納入標準的研究閱讀全文，以確定是否符合納入標準。然后，再由此兩位研究者交叉核對納入試驗的結果，如有分歧，通過雙方討論解決，仍有分歧者由第三者協助判斷。最后，這兩名評價員采用Jadad評分的7分計分法，按照4條質量評價標準進行分析：①有無失訪的患者，如果有用 ITT分析；②是不是應用的盲法；③方法是否正確，是否采用隨機化分配；④隨機分配的方法是否合適。評價結果：1～3 分視為低質量；4～7分視為高質量。

1.4資料提取與分析由兩名評價員獨立地對符合納入標準的研究進行資料提取，完成后進行交叉核對，如有分歧，通過雙方討論或由第三者協助判斷。提取的資料包括：① 一般資料：作者姓名、發表日期、題目和文獻來源；② 研究特征：研究對象的一般情況、試驗設計、各組患者的基線可比性、隨訪時間、干預措施；③ 結局測量指標：總有效率，簡易智能量表(MMSE)評分，長谷川癡呆量表(HDS)或臨床癡呆程度量表(CDR)評分，日常生活量表(ADL)評分，不良反應等。

采用Cochrane協作網提供了RevMan5.1軟件，對所有提取的資料進行 Meta 分析。計量資料采用標準化均數差(SMD)或加權均數差(WMD)為療效分析統計量，當各臨床研究結果測量采用結果測量采用不同度量衡單位時，選擇SMD，而當相同度量衡單位時則選擇WMD；計數資料采用相對危險度(RR)或比值比(OR)；各效應量均以95%可信區間(CI)表示。為判斷合并各研究進行分析的合理性，采用χ2檢驗進行各研究間的異質性檢驗。如同質性好(P>0.10，I2≤ 50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若異質性較大(P≤0.10，I2>50%)，首先分析產生異質性的原因，然后確定是否能采用隨機效應模型進行Meta分析。但如果研究間存在明顯的臨床異質性，則不進行合并，只對其進行描述性的定性分析。

2結果

摘要2.1文獻檢索結果共檢索出48篇文獻，閱讀題目、及全文后，排除35篇文獻。排除理由如下：① 重復；② 動物實驗；③ 同一作者發表的在不同雜志或數據大部分相同的重復文獻；④非VD；⑤設置對照不正確(其他常規治療措施、療程在兩組間不一致)。納入 13 篇文獻進行最終Meta分析。見圖1。

圖1　文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征本研究納入的13篇文獻〔2～14〕均以中文發表。所有研究均提及隨機分組，但除2個研究〔4，6〕外，其余11個研究具體隨機方案未說明，所有研究均未報道隨機分配隱藏，所有試驗均無患者失訪，在研究過程中，亦未有退出試驗者，除1個研究〔4〕外，所有試驗質量等級均低(<4)。所納入的 13 個試驗均在國內進行，患者均為中國人種，共計1 041例，其中丹紅注射液組532例，對照組509例，所有研究均提及基線比較且兩組間基線相似性均較好。納入的 13 個研究中，所用丹紅注射液均為國產靜脈用藥，劑量為10～40 ml/d 不等，療程最短2 w，最長6個月。見表1。

表1納入研究的基本情況

納入研究病例數(T/C)年齡(歲)(T/C)性別(n)(男/女)療程干預措施試驗組對照組結局指標史德海等2011〔4〕43/4065.5±10.2/64.7±9.445/3812w丹紅30ml/d基礎治療MMSE、量表張清潔等2010〔2〕25/2561.4±2.5/61.2±2.229/2014d丹紅40ml+常規治療丹參20ml+常規治療MMSE、血脂張清潔2010〔10〕34/3064.3±9.6/63.8±8.242/221個月丹紅20ml/d復方丹參20ml/dMMSE鄧燕等2010〔6〕42/38-43/2728d丹紅40ml/d丁咯地爾0.2g/d療效+HDS,Aβ,ApoB鄧燕2010〔7〕55/5365.5±10.2/64.7±9.443/4028d丹紅40ml/d丁咯地爾0.2g/d血流動力學、神經功能缺損程度、認知功能袁慶2010〔11〕25/2565.8±7.6/67.4±6.945/54w丹紅40ml/d+基礎治療金納多20ml/d+基礎治療MMSE+CDR+GDS,安全性(血常規、生化、心電圖)金杰等2010〔12〕65/6565.8±7.6/67.4±6.9122/84w丹紅40ml/d+基礎治療金納多20ml/d+基礎治療MMSE+CDR+GDS,安全性(血常規、生化、心電圖)金杰等2010〔13〕40/4070.1±5.0/69.6±4.346/3428d丹紅40ml/d+基礎治療銀杏達莫20ml/d+基礎治療認知功能、ADL、血液流變學金杰等2008〔14〕42/3864.38±6.85/61.26±6.6453/2728d丹紅+基礎治療銀杏達莫+基礎治療血液流變學,Aβ,ApoB秦福生等2009〔8〕42/4064.1±6.4/63.2±7.149/3350d丹紅+基礎基礎神經功能缺損程度、MMSE郭志生等2009〔3〕40/4061.5/62.358/2250d丹紅10～20ml+基礎基礎神經功能缺損程度、認知功能王如貴2011〔5〕36/3265.2±6.5/65.7±6.340/286個月丹紅30ml/d+基礎治療基礎治療MMSE+ADL+血液流變學趙巖2010〔9〕43/43-44/428w丹紅40ml+常規治療常規治療總有效率+MMSE+ADL

T：試驗組；C：對照組

2.3療效分析結果

2.3.1丹紅+常規治療vs常規治療4個研究〔5，7～9〕評價了丹紅+常規治療對比常規治療的療效。

2.3.1.1總有效率2個研究〔8，9〕(治療組79例，對照組75例)報道了丹紅+常規治療與常規治療對VD總有效率的影響，各研究間存在統計學異質性(I2=68%，P=0.08)，故采用隨機效應模型進行合并分析。結果顯示，丹紅與對照組在治療VD總有效率方面無統計學意義〔MD=6.74，95%CI(0.84，54.32)，P=0.07〕。

2.3.1.2ADL評分2個研究〔8，9〕(治療組79例，對照組75例)報道了丹紅+常規治療與常規治療對VD ADL 評分的影響，各研究間不存在統計學異質性(I2=0%，P=0.69)，故采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，丹紅改善VD患者的日常生活能力水平均優于對照組〔MD=-4.51，95%CI(-6.31，-2.71)，P<0.000 01〕。

2.3.1.3MMSE 評分4個研究〔5，7～9〕(治療組161例，對照組155例)報道了丹紅+常規治療與常規治療對VD MMSE 評分的影響，各研究間存在統計學異質性(I2=59%，P=0.06)，故采用隨機效應模型進行合并分析。 結果顯示，丹紅改善VD患者的智力精神水平均優于對照組〔MD=2.73，95%CI(1.69，3.78)，P<0.000 01〕。

2.3.1.4神經功能缺損評分2個研究〔5，7〕(治療組82例，對照組80例)報道了丹紅+常規治療與常規治療對VD神經功能評分的影響，各研究間存在統計學異質性(I2=88%，P=0.005)，故采用隨機效應模型進行合并分析。 結果顯示，丹紅組血管癡呆患者神經功能缺損評分明顯低于對照組〔MD=-2.49，95%CI(-4.45，-0.53)，P=0.01〕，表明丹紅改善VD患者的神經功能缺損平均優于對照組。

2.3.2丹紅vs金納多2個研究〔2，10〕比較了丹紅對比金納多治療VD的療效。Meta 分析結果顯示丹紅與金納多在改善VD患者的智力精神〔MD=0.17,95%CI(-0.27,0.61),P=0.45〕、癡呆〔MD=-0.18,95%CI(-0.42,0.6),P=0.15〕、抑郁評分〔MD=0.08,95%CI(-0.09,0.25),P=0.36〕水平上差異均無統計學意義。

2.3.3丹紅vs丹參2個研究〔6，11〕(治療組161例，對照組155例)比較了丹紅與丹參治療VD MMSE的評分。各研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.49)，故采用固定效應模型進行合并分析。結果顯示，丹紅改善VD患者的智力精神水平平均優于對照組〔MD=3.58，95%CI(2.74，4.42)，P<0.000 01〕。

2.3.4丹紅vs銀杏達莫2個研究〔12，13〕比較了丹紅對比銀杏達莫治療VD的療效。Meta分析結果顯示丹紅與銀杏達莫在改善VD患者的日常生活能力水平〔MD=-1.58,95%CI(-2.77,-0.38),P=0.01〕、血清Aβ〔MD=-0.15,95%CI(-0.21,-0.09),P<0.000 01〕、血清ApoB〔MD=-0.09,95%CI(-0.12,-0.06),P<0.000 01〕上差異有統計學意義，前者更優。而在全血高切黏度〔MD=-0.11,95%CI(-0.24,-0.01),P=0.07〕、全血低切黏度〔MD=0.70,95%CI(-1.58,2.97),P=0.55〕、紅細胞聚集指數〔MD=0.04,95%CI(-0.02,0.09),P=0.22〕、血漿黏度〔MD=-0.19,95%CI(-0.42,0.04),P=0.10〕、MMSE評分〔MD=0.77,95%CI(-0.18,1.71),P=0.11〕上無顯著差異。

2.3.5丹紅+吡拉西坦vs吡拉西坦

2.3.5.1總有效率1個研究〔4〕(治療組43例，對照組40例)報道了丹紅+吡拉西坦vs吡拉西坦對VD總有效率的影響。結果顯示，丹紅在治療VD總有效率方面優于對照組〔MD= 4.18，95%CI(1.22，14.31)，P=0.02〕。

2.3.5.2MMSE評分1個研究〔4〕比較了丹紅+吡拉西坦對比吡拉西坦治療VD的療效。Meta分析結果顯示丹紅+吡拉西坦與吡拉西坦在改善血管性癡呆患者的智力精神水平的定向力〔MD=1.13,95%CI(0.68，1.58),P<0.000 01〕、計算力〔MD=0.58,95%CI(0.23,0.93),P=0.001〕、記憶力〔MD=0.77,95%CI(0.38,1.16),P<0.000 1〕、語言能力〔MD=0.59,95%CI(0.23,0.95),P=0.001〕、視覺空間能力〔MD=0.05,95%CI(0.01,0.09),P=0.02〕上差異均有統計學意義，前者更優。

2.3.6丹參vs.丁咯地爾2個研究〔3，14〕比較了丹紅對比丁咯地爾治療血管性癡呆的療效。Meta分析結果顯示丹紅與丁咯地爾在改善VD患者的智力精神〔MD= 2.00，95%CI(0362，3.64)，P=0.02〕、癡呆〔MD=-5.11，95%CI(2.98，7.24)，P<0.000 01〕、神經功能缺損〔MD=-0.90，95%CI(-1.66，-0.14)，P=0.02〕、血清ApoB水平〔MD=-0.07，95%CI(-0.13，-0.01)，P=0.02〕上差異均有統計學意義，前者更優。

2.3.7不良反應有4篇研究〔2，10，11，14〕(n=352)報道了不良反應，均采用對治療前后的血常規、糞常規、尿常規、肝腎功能等生化指標、心電圖等進行監測，顯示治療前后上述指標未見異常改變。

3討論

丹紅注射液是我國傳統醫藥驗方經現代科學技術提煉加工而成的中藥制劑，使用范圍目前亦限于國內，本研究所納入的13篇文獻也都是國內刊物公開發表的有關丹參注射液治療VD的臨床試驗。同時，本研究納入的文獻質量較低(Jadad評分除1個研究外均<4分)。納入的試驗均提及隨機分組，但未給予足夠的信息以判斷該試驗是否科學合理，極少描述具體的隨機化方法、隨機方案的隱藏。所有納入試驗對干預措施的具體方法描述尚具體，但對常規治療或基礎治療的描述不夠詳細，如僅提及藥物、無具體劑量、療程等。由于本研究納入的文獻數量較少，未進行敏感性分析或使用漏斗圖檢驗發表偏倚，同時，由于納入研究過少，質量較低，使該系統評價的應用受到限制。

根據本系統評價結果顯示，丹紅注射液對提高患者認知功能、改善神經功能缺損、日常能力生活水平、血清ApoB有一定療效，文獻報道丹紅注射液尚未見明顯的不良反應，表明丹紅注射液在治療VD方面可能是一種有希望的藥物治療選擇。盡管個別研究證實了其對VD的康復有積極效果，但是對于該治療手段的真正療效，目前證據尚不能使丹紅注射液的治療推而廣之。綜上，目前尚無足夠證據證明丹紅治療VD患者的有效性和安全性。需要進行更多、樣本量更大的相關臨床隨機對照試驗進一步驗證丹紅注射液對血管性癡呆患者的安全性和有效性。

此外，本研究納入的試驗在設計和臨床試驗實施時，存在以下幾方面對方法學質量的改進：嚴格執行隨機分配的原則和方法，對隨機方案做到有效的隱藏；提高樣本含量：各研究中總人數最多130例，最少僅50例，總人數>100例的僅2個研究；實施盲法；盡量詳細而規范地報道結果數據；詳細描述干預措施的具體實施方法以及正確設置對照組；重視不良反應的報道；隨訪期應足夠長，注意檢測藥物的不良反應和規范充分的報告。

因此，在今后的臨床試驗中，應注意嚴格臨床設計，采用正確的隨機方法、盲法及分配隱藏方案，嚴格報告失訪情況，從而減少選擇、實施及測量等各種偏倚；同時應開展大樣本、多中心、具有統一測量工具和統一結局指標的隨機對照試驗。

4參考文獻

1趙靜，茍云久，彭小蘭，等.多奈哌齊治療老年血管性癡呆的系統評價〔J〕.中國循證醫學雜志，2011；11(11)：1280-9.

2張清潔，張俊麗，田艷慧，等.丹紅注射液治療血管性癡呆的療效觀察〔J〕.現代中西醫結合雜志，2010；19(7)：788-9.

3郭志生，金杰，賈敬選.丹紅注射液治療氣滯血瘀型血管性癡呆42例療效觀察〔J〕.中國實用神經疾病雜志，2009；12(1)：59-61.

4史德海，張卉田，趙夢楊，等.丹紅注射液聯合吡拉西坦治療血管性癡呆臨床研究〔J〕.臨床軍醫雜志，2011；39(1)：43-5.

5王如貴.丹紅注射液輔助治療血管性癡呆42例療效觀察〔J〕.現代預防醫學，2011；38(11)：2203-4.

6鄧燕，李文華，吳蓉.丹紅注射液對腦梗死患者智能及血脂的影響〔J〕.臨床醫藥實踐，2010；19(3B)：341-2.

7鄧燕.丹紅注射液治療血管性癡呆40例對照研究〔J〕.實用心腦肺血管病雜志，2010；25(147)：322-3.

8秦福生，劉雪梅.丹紅注射液治療血管性癡呆68例臨床觀察〔J〕.中國現代藥物應用，2009；3(11)：141-2.

9趙巖.丹紅注射液治療血管性癡呆的臨床觀察〔J〕.中國中醫藥咨訊，2010；2(10)：113.

10張清潔.丹紅注射液治療血管性癡呆的臨床療效及機制探討〔J〕.神經疾病與精神衛生，2010；10(1)：25-6，29.

11袁慶.丹紅注射液對血管性癡呆認知功能損害的療效觀察〔J〕.實用心腦肺血管病雜志，2010；18(8)：1088-9.

12金杰，于浩，陳海燕.丹紅注射液治療血管性癡呆40例〔J〕.中國實驗方劑學雜志，2010；16(8)：198-200.

13金杰，賈敬選，郭智寬.丹紅注射液治療血管性癡呆的臨床研究及對β-Ap、Apo B的影響〔J〕.中醫學報，2010；25(147)：271-3.

14金杰，于浩，陳海燕.丹紅注射液治療血管性癡呆療效觀察〔J〕.醫藥論壇雜志，2008；29(23)：27-8，31.

〔2013-12-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)