肝移植治療乙肝相關性肝衰竭的早期療效觀察

摘要： 目的 觀察乙肝相關性肝衰竭患者接受同種異體原位肝移植（OLT）后的早期效果。方法 對34例接受肝移植的乙肝肝衰竭患者進行隨訪，觀察患者術后生存情況及并發癥。結果 本組34例患者圍手術期（術后30d）內死亡2例，1年生存率91.18%（31/34）。術后早期并發癥包括：感染、精神癥狀、排斥反應、急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合癥、消化道出血和移植物抗宿主病。遠期并發癥包括：膽道并發癥、乙肝復發和機會性感染。結論 肝移植是治療乙肝相關性肝衰竭的有效手段。

關鍵詞：肝移植；肝衰竭

Abstract：Objective To explore the characteristics and diagnosis thinking of treating patients of acute non traumatic abdominal pain in emergency surgery department of primary hospital. Methods Retrospectively analyze the clinical data of 220 cases of acute non traumatic abdominal pain diagnosed in our hospital from October 1， 2013 to February 1， 2015 in emergency surgery department. Results The patients according subject were divided into 162 cases （73.6%） of surgical abdominal pain， 30 cases （13.6%） of internal medicine abdominal pain， 15 cases （6.8%） of gynecologic abdominal pain and 13 cases （6%） of other types of abdominal pain . According to the cause of disease， the front four high incidence rate of abdominal pain was acute appendicitis， urinary calculus， biliary diseases and acute gastroenteritis， respectively 62 cases， 49 cases， 35 cases， 18 cases， accounting for 74.5% of the total numbers. 2 cases were misdiagnosed， misdiagnosis rate was 0.9%. There were 0 deaths. The common auxiliary examination included blood examination， routine urine examination， stool routine examination， biochemical examination and blood coagulation function examination， abdominal ultrasound， X-ray examination， electrocardiogram， abdominal CT examination. Conclusion Primary surgeon must have rigorous thought in diagnosis of diseases and solid treatment technology， be good at changing the traditional thinking way of pain for evidence-based thinking， make the serious patients with acute abdominal pain prejudged early and timely and immediately give a reasonable treatment to avoid delay an illness.

Key words：Orthotopic liver transplantation；Liver failure

由重型肝炎導致的肝衰竭，在西方主要因為藥物等中毒因素導致爆發性肝衰竭，國內多因為肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒（HBV）導致（約占70%）[1]，其特點是病情重、合并癥多、預后差、病死率高。肝移植作為終末期肝病的有效治療手段，已經在國內廣泛開展。本文對34例接受肝移植手術的乙肝相關性肝衰竭患者進行隨訪，報道術后生存及并發癥情況，以供交流。

1資料與方法

1.1患者資料 觀察對象為2012年1月～2013年6月因乙肝肝衰竭接受肝移植手術患者34例，隨訪時間為12～30個月。術前情況詳見表1。

1.2方法

1.2.1手術方式 本組34例乙肝相關性肝硬化患者均接受了同種異體原位肝移植術（背馱式），33例動脈重建采用供體肝總動脈與受體肝總動脈端端吻合，1例因動脈夾層行腹主動脈肝動脈架橋；門靜脈重建均為端端吻合；膽管重建均為端端吻合，2例留置T管。

1.2.2 免疫抑制劑方案 FK506或環孢素，霉酚酸酯（MMF），激素和舒萊（D1、D4）四聯抗排斥方案，根據FK506和環孢素血藥濃度及肝功能情況調整劑量，懷疑排斥反應行肝穿活檢，明確診斷者進行激素沖擊治療。

1.2.3 抗乙肝病毒治療 術后患者接受長期核苷類抗病毒藥物聯合靜脈乙肝免疫球蛋白（HBIG）治療。HBIG方案： 術前HBs-Ag陰性的患者或 HBs-Ag、HBe-Ag、抗 HBc陽性但術前 HBVDNA定量已轉陰者， 常規術后給予HBIG 400 IU /L肌注，2～ 3次/w，直至抗HBs水平>100IU/L。術前未正規服用拉米呋啶2w或HBVDNA定量未轉陰者，術中無肝期予HBIG 4000～ 6000 IU iv，術后第1w HBIG 1000IU iv 2次/w，術后第2w HBIG 400 IU肌注2次/w，直至抗HBs水平> 500 IU/L，6個月后減至100IU/L-300IU/L，療程2～3年。

1.2.4 術后隨訪 患者出院后嚴格定期隨訪，前6個月每月1次，后6個月每2個月1次，1年后每3～ 6個月1次來院復查肝腎功、血常規、環孢素或FK506血藥濃度，乙肝標志物，HBV-DNA定量及肝膽脾B超。全部病例術后3月、6個月，1年常規肝穿活檢，了解移植物狀態。

2結果

本組34例肝移植中，應用邊緣供體5例，ABO血型不合1例，患者圍手術期（術后30d）內死亡2例，1年生存率91.18%（31/34）。術后早期并發癥包括：精神癥狀、感染、急性腎損傷、急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）、排斥反應、消化道出血和移植物抗宿主病。遠期并發癥包括：膽道并發癥、乙肝復發和機會性感染。詳見表2。

3討論

肝移植是治療終末期肝病的有效手段，對肝衰竭的治療效果已經得到了肯定，但在手術時機的選擇上還存在爭議。我中心一般采用以下標準作為慢性肝病急性發作肝衰竭時的肝移植指征[2]，即：①凝血酶原活動度<40%，②凝血酶原時間>45s，③總膽紅素水平>10 mg/dl，④II-III度肝性腦病，⑤合并肝腎綜合征，⑥合成代謝指標（如：白蛋白、前白蛋白、膽堿酯酶等）明顯下降。滿足上述中的3條指征即可考慮肝移植治療。若術前患者并發以下任一情況，我們視為肝移植手術的絕對禁忌證：①嚴重的難以控制的感染（尤其是感染性休克）；②各種原因導致的肺實變合并低氧血癥；③不可逆腦損傷。同時，肝衰竭患者在移植術前評估中存在下述任何一項，則肝移植后死亡風險較大：①年齡大于65歲，②APACHE Ⅱ評分>20分，③MELD（Model for End-Stage Liver Disease）指數≥30，④平均肺動脈壓>40 cm H2O，⑤嚴重的肺部感染，⑥血肌酐大于2 mg/dl。

因為肝衰竭患者病情危重，且供體短缺，所以在搶救性肝移植中，邊緣供體和ABO血型不匹配供體的應用得到了國內、外的認可[3、4]。本組病例中ABO血型不合肝移植（ABOi-LT）1例，術后分別出現溶血性貧血、排斥反應和膽道并發癥，經治療后好轉。目前移植物存活超過24個月，總膽紅素波動在1～2 mg/dl，轉氨酶正常。

本研究顯示在肝衰竭肝移植術后，肺部感染已經超過了排斥反應成為首要并發癥，而且是肝移植術后死亡主要原因。本組3例死亡患者，2例為肺部感染導致多臟器功能衰竭（MODS）死亡。Selzner等研究表明[5]肝移植術前MELD指數與肝移植術后肺部感染發生率呈正相關。肝硬化患者因為腸道菌群移位和肝臟合成功能降低導致免疫功能下降更容易發生感染[6]，此類患者肝移植手術后早期肝功能恢復前，營養狀態差，加之免疫抑制劑的應用，使得體液免疫及細胞免疫均受到抑制，導致機體免疫功能降低。術前門脈高壓的患者，腸壁廢用性萎縮，及術后早期腸道粘膜淤血，腸粘膜屏障功能減退，菌群移位入血，導致腸源性感染。此外，肝硬化患者在等待移植時因腹水導致的胸腔限制性通氣，咳痰無力等可能肺部已經出現隱性感染，也是導致術后肺部感染發生的危險因素。

值得注意的是，肝衰竭患者行肝移植手術后精神癥狀發生率高達20%以上，但與肝性腦病無相關（P=0.549）。黃自麗[7]報道的危險因素包括：移植手術打擊及環境因素、免疫抑制劑及糖皮質激素的應用、術后并發感染及水電解質紊亂、抗菌藥物的使用、患者對疾病和費用上的焦慮心態。筆者認為，如排除中樞神經系統器質性病變，對于精神癥狀可應用力月西等鎮靜藥物對癥治療。我中心近年應用右美托咪定預防肝移植術后早期精神癥狀，亦取得良好效果。

術后膽道并發癥可分為吻合口狹窄和非吻合口狹窄。其中非吻合口狹窄主要由膽管缺血和排斥反應損傷導致，預后差，多數患者長期高膽紅素血癥導致淤膽性肝硬化，只能通過再次肝移植治療。單純吻合口狹窄多可經內鏡下膽道擴張或放置膽道支架好轉。我中心自2007年注意保護供肝膽道血供，降低了肝移植術后非吻合口狹窄的發生率[8]。

對于肝移植術后預防乙肝復發國內普遍采用核苷類抗病毒藥聯合乙肝免疫球蛋白（HBIG）。本組患者術前HBs-Ag、HBe-Ag或HBe-Ab、抗HBc陽性，HBVDNA陰性或陽性，經過陰性供體肝移植后，通過核苷類抗病毒藥聯合HBIG治療，均可實現HBs-Ab、HBe-Ab、抗HBc陽性（或HBs-Ab、抗HBc陽性），HBVDNA陰性。但是部分患者停用核苷類抗病毒藥后出現HBs-Ag和HBVDNA陰轉陽。可能與外周血或肝組織內乙型肝炎病毒共價閉合環狀DNA（HBV cccDNA ）的難以清除相關[9]。而接受HBs-Ag陽性供體的患者在術后通過抗病毒治療也可持續抑制HBV復制，最大程度降低HBV對供肝的損傷，患者可達到理想生活狀態。

4結論

總之，急慢性肝衰竭是乙肝病毒感染的嚴重并發癥，既往內科治療預后差，治愈率低，但是隨著肝移植手術技術的進步和圍手術期診療技術的發展，肝移植已經成為治療乙肝相關性肝衰竭的重要且有效的手段。尤其在搶救性肝移植及供體短缺的情況下使用邊緣供體和跨血型供體，也可給患者帶來良好的療效和生活質量。

參考文獻：

[1] 段鐘平.重型肝炎肝衰竭臨床治療進展[J].中國實用內科雜志，2005，25（9）：784-786.

[2] 段斌煒，盧實春.肝移植治療重型肝炎/肝衰竭的手術時機[J].實用醫院臨床雜志，2011，8（6）：24-26.

[3] Attia M，Silva MA，Mirza DF.The marginal liver donor-an update[J].Transpl Int，2008，21（8）：713-724.

[4] 江春平，丁義濤，徐慶祥，等.ABO血型不合供肝在肝移植中的應用[J].實用器官移植電子雜志，2013，1（1）：27-30.

[5] Selzner M，Kashfi A，Cattral MS，et al.Live donor liver transplatation in high MELD score recipients[J].Ann Surg，2010，251（1）：153-157.

[6] Riordan SM，Williams R.The intestinal flora and bacterial infection in cirrhosis[J].J Hepatol，2006，45（5）：744-757.

[7] 黃自麗，黃修燕，許永華，等.肝移植患者術后并發精神癥狀的危險因素[J].中國誤診學雜志，2011，11（9）：4537-38.

[8] 吳曉峰，戴潔，陳亞亮，等.保留供體胃十二指腸動脈供應膽管分支對肝移植術后非吻合口肝外膽管狹窄發生率的影響[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2012，6（15）：4451-3.

[9] 王笑梅，蘭孟東，郎振為，等.肝移植術后肝組織中HBV cccDNA的表達及臨床意義[J].中國實用內科雜志，2008，12月，28（12）：1028-30.

編輯/馮焱