伊伐布雷定的藥理機制和不良反應

摘要：伊伐布雷定可選擇性的作用竇房結，是現階段唯一特異性的If電流抑制劑，能夠有效減慢心率，對心肌收縮力、心傳導等不產生負性作用，克服了β受體阻滯劑的副作用。本文從伊伐布雷定的藥物作用機制、生理學特征、藥動學、藥物相互作用及不良反應4個方面的研究6個方面對其藥理機制加以概述。

關鍵詞：伊伐布雷定；藥理機制；概述

目前認為，心率與心血管疾病顯著相關，是心血管疾病的獨立預測因子，有效控制靜息心率是預防和治療心血管疾病的基本手段。伊伐布雷定可選擇性作用竇房結，是現階段特異性的If電流抑制劑，在減慢心率的情況下，對心肌收縮力、心傳導等不產生負性作用，和β受體阻滯劑相比，克服了β受體阻滯劑的副作用，臨床應用空間較大。現對伊伐布雷定藥理機制和不良反應概述如下。

1 伊伐布雷定的藥物作用機制

心傳導系統包括竇房結、房室結、房室束、浦肯野氏纖維，竇房結起搏細胞是主要的自

主節律性細胞，正常情況下，竇房結起搏細胞控制整個心率。在靜息電位，竇房結起搏細胞處于超極化狀態，舒張期去極化，膜電位趨于閾電位，并產生動作電位。竇房結自動除極頻率決定心率的快慢，舒張期竇房結細胞去極化由下列離子流完成，包括超極化激活的起搏電流If，延遲整流性鉀離子電流Ik，L-內向鈣通道電流ICaL，T-內向鈣通道電流ICaT，以及Na+-Ca2+交換電流INa-Ca。其中If是竇房結起搏細胞最主要的電流，If是超極化激活的Na+-K+內向離子流，控制著心肌細胞連續動作電位的間隔，使舒張期曲線趨向閾電位斜率[1]。

在人體心臟起搏過程中，處于超極化激活環核苷酸門控陽離子通道，是電壓依賴性門控通道，依賴心肌細胞膜的超極化激活，該通道具有特殊的電生理特性，If電流是由鈉離子內流，鉀離子外流形成，在超極化緩慢激活的情況下，控制著心肌細胞連續動作電位的間隔，伊伐布雷定以劑量依賴性的方式來抑制If電流，以降低竇房結自律細胞節律的方式來降低心率，同時還降低交感神經興奮性，延長左心室舒張期充盈時間，增加冠狀動脈血流量，降低耗氧量，改善心舒張功能。

2 伊伐布雷定的生理學特征

超極化激活環核苷酸門控陽離子通道（HCN）包括4個亞型，分別為HCN1、HCN2、HCN3、HCN4，HCN4在人竇房結自律細胞中是表達最高的亞型，HCN生理學特征為細胞膜超極化激活；HCN對Na+、K+均有通透性；各亞型都有激活環核苷酸結合域，以調節該通道的激活；伊伐布雷定可在微摩爾水平阻斷HCN[2]。靜息狀態、運動狀態伊伐布雷定均不影響左心室舒縮功能和相關電生理參數，有學者研究伊伐布雷定對心電生理的作用，結果顯示，心率下降，QT間期延長，但校正后QT間期沒有延長，也沒有改變PR間期、QRS間期，心傳導系統的傳導性和不應期也沒有受到影響[3]。有學者利用超聲心動圖研究伊伐布雷定對心力衰竭患者左心室功能的影響，結果顯示，每博輸出量、左心室射血分數、短軸縮短分數沒有明顯變化[4]。有學者將伊伐布雷定和β受體阻滯劑阿替洛爾比較，研究靜息狀態、運動狀態狗左心室等容舒張期的變化，結果顯示，二者在降低靜息心率、運動心率方面作用基本一致，但伊伐布雷定沒有負性肌力作用，沒有對左心室舒縮功能產生負性影響，沒有對冠狀動脈供血功能產生不利[5]。

3 伊伐布雷定的藥動學

伊伐布雷定口服吸收快，禁食情況下幾乎完全吸收，約1h后即達血藥濃度峰值，餐內或餐后服用伊伐布雷定延遲吸收約1h，但能夠提高血藥濃度峰值20～30%，在肝臟有首關效應。伊伐布雷定大約70%與體內血漿蛋白結合，口服伊伐布雷定5mg/次，2次∕d，最高血藥濃度為22ng∕ml，穩態血藥濃度為10ng∕ml，血漿半衰期為2h，有效半衰期為11h，腎清除率70 ml∕min，總清除率400 ml∕min。伊伐布雷定經肝臟細胞色素P450酶系統的CYP3A4代謝氧化，其代謝產物為N-去甲基衍生物，經大小便排除體外，其中約4%由尿液直接排出。賈艷艷等[6]研究顯示，伊伐布雷定2.5mg～7.5mg在我國人群體內代謝呈線性藥動學；王娜等[7]研究顯示，增加口服伊伐布雷定劑量，其血漿濃度隨著增加，心率也呈線性降低；王猛猛等[8]建立人血漿伊伐布雷定和其代謝物N-去甲基伊伐布雷定藥動學研究的測定方法，結果顯示，5mg/次，2次∕d，多次給藥第5d，均達穩態血藥濃度，且伊伐布雷定人體內血藥濃度增加約10%，N-去甲基伊伐布雷定人體內血藥濃度增加約50%。

4 伊伐布雷定藥物相互作用和不良反應

伊伐布雷定是現階段唯一的在臨床上選擇性作用HCN的抑制劑，在HCN通道開放情況下，由細胞內側進入，和HCN內位點結合，抑制If電流，其效果與通道開放數量有關，從而降低心率。伊伐布雷定的藥物作用特點還有：對血糖、血脂、血壓、支氣管平滑肌無影響；對心傳導系統的傳導性和不應期無影響；對左心室舒縮功能和心肌收縮力無影響；停藥不會出現反跳現象和戒斷癥狀，也不會誘發心臟缺血癥狀。有研究顯示，CYP3A4抑制劑明顯增加伊伐布雷定的血藥濃度，如酮康唑200mg∕d或交沙霉素1g∕d，可使其體內血藥濃度平均增加約7～8倍，做為細胞色素P450同工酶的CYP3A4抑制劑和誘導劑則對伊伐布雷定的藥動學有顯著影響；伊伐布雷定合用QT延長藥，加劇QT延長；合用CYP3A4同一代謝途徑的奧美拉唑、蘭索拉唑等則無明顯影響；合用大環內酯類抗生素、唑類抗真菌藥明顯增加伊伐布雷定的血藥濃度[9]。有研究顯示，伊伐布雷定與地高辛、昔多芬、華法林、二氫吡啶類鈣通道抑制劑、質子泵抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑等無相互作用[10]。

一般不良反應有頭痛、頭暈、頭昏，偶見惡心、心悸、腹瀉、便秘、室性期前收縮、室上性期外收縮。較常見的不良反應主要是竇性心動過緩和一過性視覺癥狀。由于伊伐布雷定能干擾視錐細胞的超極化激活電流，縮短視錐細胞對強光刺激的反應，影響視覺的瞬時分辨率，有視物模糊、閃光幻視、視覺干擾、頻閃效應等，這些不良反應屬于劑量依賴性、可逆性的。有報道顯示，對駕駛員持續大劑量應用伊伐布雷定，所產生的一過性視覺癥狀并不影響開車和生活質量。有研究顯示，伊伐布雷定不能通過血腦屏障，對中樞神經系統神經元沒有影響[11]。

目前，關于伊伐布雷定的理論和臨床的研究已經取得了初步成果，尚需進一步加強對基礎、臨床和循證醫學方面的研究，為伊伐布雷定治療心血管疾病開辟新篇章。

參考文獻：

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