IgG4與風濕免疫性疾病

摘要：近年來，隨著對IgG4分子的逐步認識，其臨床意義也得到了關注和重視。目前臨床工作中發現IgG4水平不僅對IgG4相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）診斷有重要價值，部分風濕免疫性疾病患者也存在IgG4水平的異常。本文主要就IgG4分子生物學特點及與風濕免疫性疾病相關性作一綜述。

關鍵詞：IgG4；風濕免疫性疾病；IgG4相關性疾病

2003年日本學者Kamisawa等[1]首次提出IgG4-RD的概念，目前該疾病已得到醫學界廣泛認可。該病以血清IgG4顯著升高，受累組織大量IgG4陽性漿細胞浸潤和纖維化為特征。2012年日本各學界聯合發表了IgG4-RD的綜合分類標準[2]：①一或多個器官出現彌漫性/局限性腫脹或腫塊的臨床表現；②血清IgG4濃度>1350mg/L；③組織病理學檢查：第一、顯著的淋巴細胞、漿細胞侵潤；第二、纖維化和IgG4陽性漿細胞侵潤：IgG4陽性/IgG陽性細胞>40%且IgG4陽性漿細胞>10個/高倍視野。Masaki等[3]研究表明血清IgG4>1350mg/L對IgG4-RD的診斷敏感性為97.0%，而特異性為79.6%；組織中IgG4/IgG陽性細胞>40%的診斷敏感性和特異性分別為94.4%，85.7%。目前臨床中發現風濕免疫性疾病中有部分患者也存在血清IgG4水平異常或組織IgG4陽性細胞的侵潤，如干燥綜合征，肉芽腫性多血管炎等。本文主要就IgG4分子生物學特點及與風濕免疫性疾病相關性作一綜述，為臨床鑒別診斷提供思路。

1 IgG4生物學特征

IgG在體內分布廣泛，是血液和組織液的主要免疫球蛋白，是機體抗感染的主要分子。根據結構的不同IgG分子可分為4個不同亞類：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。不同亞類的IgG的含量差別很大。血液中IgG1含量最高，大約為6.98mg/ml，IgG4含量很低，約為0.56mg/ml[4]。與其他亞類比較，IgG4有其獨特的結構和功能。IgG4分子等電點不同，在生理環境下帶負電荷，而其他IgG亞類帶正電荷。IgG4分子與其他亞類在重鏈恒定區氨基酸序列有95%的同源性，但鉸鏈區氨基酸的構成和結構存在差異，該區域位于Fab臂與2條重鏈C末端之間，重鏈間氨基酸之間形成2個二硫鍵，在一定條件下二硫鍵可以斷裂與另一IgG4分子中兩條斷裂重鏈中的一條鏈形成新的二硫鍵，即“半抗體交換反應”，也稱Fab臂交換。這種可變性導致IgG4與C1q和Fc受體結合的能力很低，故IgG4不能有效的激活經典補體途徑，且免疫活化功能弱。另外在一定條件下IgG4可以結合其他IgG分子，且IgG4是通過它的Fc段而不是Fab段與其他IgG結合，而發揮其抗炎癥免疫功能[4，5]。

2 IgG4與風濕免疫性疾病

2.1 IgG4與系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種表現為多器官、多系統受累的慢性系統性自身免疫性疾病，血清中可出現多種自身抗體，有明顯的免疫紊亂，患者常存在高免疫球蛋白G血癥。

目前已有SLE患者血清IgG亞型水平及與臟器損傷相關性的報道。Blanco等[6]研究表明SLE患者中IgG1和IgG3水平升高，IgG2水平降低，而IgG4水平正常，且抗dsDNA抗體和抗ssDNA抗體以IgG1型為主，而IgG4型抗dsDNA和ssDNA在15例患者中各只有1例，在12例SLE患者中發現2例IgG4型抗Sm/RNP抗體；Tsujimura[7]研究小組研究發現活動期SLE患者體內所有IgG亞型血清水平均增高，特別是IgG1和IgG2增高明顯，合并腎臟損傷患者IgG1升高明顯，低補體患者IgG3升高明顯；Lin等[8]研究表明SLE患者IgG1、IgG2、IgG3血清水平顯著高于正常對照組，IgG4水平與正常對照組無明顯差異，并將SLE患者按疾病狀態分為活動組和緩解組，活動組IgG3血清濃度較緩解組低，IgG1、IgG2和IgG4兩組間無明顯差異。Bijl等[9]研究狼瘡腎內和腎外復發自身抗體IgG亞型時發現有腎臟損傷患者抗dsDNA和抗核組蛋白抗體主要為IgG1和IgG2型，而腎內復發時IgG2dsDNA和IgG2、IgG3型抗核組蛋白抗體明顯高于腎外復發者。且在40SLE患者中僅有一例患者檢測到IgG4型抗核組蛋白抗體，但在10例腎內復發腎活檢標本中均發現IgG4陽性漿細胞侵潤。以上研究均表明SLE患者血清IgG4水平無明顯異常。但Zhang等[10]檢測IgG亞型在自身免疫性性疾病中的濃度發現系統性紅斑狼瘡、原發性干燥綜合癥、系統性硬化癥、原發性膽汁性肝硬化血清IgG1或/和IgG3水平增高，有6.34%患者IgG4血清水平>135mg/dl。且該研究中100例系統性紅斑狼瘡患者中有11例患者血清IgG4水平>135mg/dl。

2.2 IgG4與原發性干燥綜合征 原發性干燥綜合征（primary Sj？觟gren's syndrome，pSS）是一種以侵犯淚腺、涎腺等外分泌腺體，具有高度淋巴細胞浸潤的彌漫結締組織病。血清中有多種自身抗體和高免疫球蛋白血癥是其主要免疫學變化，免疫球蛋白增高見于90%的SS患者[11]，且以IgG增高最為常見。米庫利茲病（Mikulicz disease，MD）曾因其組織病理表現與干燥綜合征相似一直被認為是SS的一個亞型，隨著對IgG4-RD的認識，發現MD是一種IgG4-RD，與SS有著顯著的不同，MD患者血清中IgG4水平顯著升高，而RF、抗SSA等自身抗體陽性率低，口干、眼干等癥狀不明顯。Liu等對pSS患者IgG亞型分析時發現IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的均值分別為11300mg/L、6130mg/L、961mg/L、142mg/L，且IgG1、IgG2、IgG3水平較正常對照組升高，而IgG4降低，且差異均有統計學意義[12]。楊云嬌等[13]對101例pSS進行IgG亞型進行檢測發現IgG1、IgG2、IgG3、IgG4的均值分別為14094mg/L、3915mg/L、565mg/L、404mg/L，IgG1、IgG3較健康對照組升高，而IgG2、IgG4下降，但IgG4下降差異無統計學意義，且抗SSA抗體產生主要與IgG1增高有關。而Mavragani等[14]對133例pSS患者進行IgG4水平檢測發現有7.5%（10/133）患者IgG4水平>135mg/dl。Nakashima等[15]也報告1例pSS合并IgG4-RD的患者，該患者以頜下腺腫大伴口干眼干起病，同時滿足IgG4-RD和pSS分類標準，40mg強的松治療45d后IgG4水平從1010mg/dl降至213mg/dl，同時頜下腺縮小。目前關于伴有IgG4水平升高的pSS患者該歸類為IgG4-RD還是一特殊的pSS亞型仍需進一步研究。

2.3 IgG4與類風濕關節炎 類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一病因不明的自身免疫性疾病，主要表現為對稱性、慢性、進行性多關節炎，關節滑膜的慢性炎癥、增生，形成血管翳，侵犯關節軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等，造成關節軟骨、骨和關節囊破壞，最終導致關節畸形和功能喪失。目前已發現一些與RA相關的自身抗體，對RA的診斷和疾病活動性的評估有重要意義。

不少學者對RA患者IgG型自身抗體亞型進行檢測分析。Cohen等[16]對RA患者類風濕因子（rheumatoid factor，RF）IgG亞型進行分析表明RA患者RF的IgG亞型分布中主要以IgG1和IgG4為主。Chapuy-Regaud等[17]分析RA患者抗環瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）的IgG亞型發現，抗瓜氨酸化纖維蛋白抗體（AhFibA）主要是IgG1型，其次是IgG4型。Engelmann等[18]研究RA患者ACPA發現，抗突變的瓜氨酸化波形蛋白抗體（抗MCV抗體）和抗環瓜氨酸化肽（抗CCP抗體）也主要以IgG1為主，其次為IgG4，該研究中討論IgG4可能是通過阻礙自身反應性B細胞和漿細胞的消除而致IgG1型自身抗體累積而始動自身免疫。由此可見RF、抗hFibA抗體、抗CCP抗體、抗MCV抗體IgG亞型均以IgG1和IgG4占優勢。Bos等[19]研究發現RA患者接受TNF拮抗劑治療后IgG4-ACPA明顯下降，其原因可能是TNF拮抗劑的直接作用或慢性刺激抗原抗環瓜氨酸肽抗體的破壞所致。Lin等[20]對72例RA患者各IgG亞型血清水平進行分析發現與健康對照組相比，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均升高，但緩解組和活動組間IgG各亞型血清水平無明顯差異。

2.4 IgG4與系統性硬化癥 系統性硬化癥（systemic sclerosis，SSc），曾稱硬皮病、進行性系統性硬化癥，是一種以皮膚及各系統膠原纖維硬化為特征的結締組織病，病因未明，根據疾病累及的范圍可分為局限皮膚型和彌漫皮膚型。SSc與IgG4-RD有相似之處，均以纖維化和淋巴細胞侵潤為特征。SSc患者可產生多種自身抗體，且多為IgG型。張昊澤等[21]對102例SSc患者血清IgG亞型進行分析發現SSc組血清IgG1和IgG3水平顯著高于健康對照組，IgG2和IgG4水平顯著低于健康對照組，且均有統計學意義；且對78例IgG水平正常的患者進行分析發現SSc患者IgG3水平明顯高于健康對照組，IgG2、IgG4水平低于健康對照組。即該研究表明SSc患者血清IgG4水平明顯低于健康對照組，雖然SSc組中有6.86%（7/102）患者IgG4>1350mg/L，但與健康對照組比較無統計學意義。Reddi等[22]對34例硬皮病及相關疾病患者皮膚進行免疫組化分析發現16例硬皮病患者有3例患者存在IgG4陽性漿細胞侵潤，但其IgG4陽性/IgG陽性細胞均未達到IgG-RD的病理診斷標準。由此目前研究表明SSc并不屬于IgG4-RD疾病范疇。

2.5 IgG4與系統性血管炎 系統性血管炎（systemic vasculitis）是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質性疾病，由于受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而變現各異。目前有報道發現血管炎中也存在IgG4相關的免疫反應，特別是抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關血管炎，如嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），曾稱Churg-Strauss綜合征（CSS）。

Vaglio等[23]研究表明急性期EGPA患者血清IgG4水平升高（2732.2±363.3mg/L），且血清IgG4/IgG比例也升高。Holland等研究發現PR3-ANCA陽性的肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）患者血清中存在IgG4亞型，并推測該亞型通過結合FcγRⅡa/Ⅲb或其他表面分子激活中性粒細胞而起致病作用[24]。組織病理檢查發現在炎癥期GPA可表現出與IgG4-RD相似的病理表現如出現大量漿細胞侵潤伴纖維化或/和血管閉塞。Chang等研究發現頭頸部受累的GPA患者病理活檢存在IgG4陽性漿細胞侵潤，IgG4陽性漿細胞可達到37～139/每高倍視野，IgG4/IgG陽性細胞可達44%～83%，但血清IgG4水平未見升高[25，26]。

3 結語

IgG4分子雖是免疫球蛋白G的一個少見亞型，但近年來其在疾病中的作用越來越多的受到關注。IgG4水平異常以及IgG4陽性漿細胞侵潤不僅僅出現在IgG4-RD，還可出現在多種風濕免疫性疾病和腫瘤性疾病中。Yamamoto等[27]提出將IgG4>1440mg/L作為IgG4-RD血清學診斷標準可分別將其診斷敏感性、特異性提升至95.10%、90.76%。但Carruthers等[28]發現將血清IgG4水平臨界值加倍（IgG4>2700mg/L）和檢測血清IgG4/IgG比值均不能提高IgG4-RD的診斷特異性和陽性預測值。目前對IgG4-RD的分類標準仍需進一步研究。近年來Wallace等[29]發現外周血成漿細胞（plamablasts）將成為IgG4-RD新的血清學標志物。但目前對IgG4分子及相關疾病仍有很多問題值得進一步探討和研究。

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