大劑量沐舒坦臨床應用研究的現狀與趨勢

摘要：沐舒坦（鹽酸氨溴索）是一種具有多種生物效應的黏痰溶解劑，廣泛應用于臨床。特別是大劑量應用時，沐舒坦具有促進肺泡表面活性物質、抗炎、抗氧化等作用。因而用于各種肺部疾病的防治以及外科術后的肺保護。

關鍵詞：大劑量；沐舒坦；ARDS；術后；防治

在胸外科領域，開胸手術時，可產生術后肺不張等并發癥，嚴重者將導致患者死亡。同時由于近年來“快速康復外科”在外科領域得到認同和廣泛推廣，其是指在術前、術中及術后應用各種已證實有效的方法以減少手術應激及并發癥，加速患者術后康復，依賴于重要圍手術期治療方法的綜合與良好整合，所以對于胸外科手術而言，圍手術期肺保護正是減少肺部并發癥的關鍵[1]。故采用能恢復表面活性物質系統的肺保護治療方法會有幫助。其中一種治療途徑就是通過影響內源性表面活性物質合成和代謝方法，包括激素、鹽酸氨溴索、甲狀腺素、茶堿及β2受體激動劑等，這些物質中，效果最好的是鹽酸氨溴索[2]，其商品名為沐舒坦。

1 沐舒坦的藥理作用

鹽酸氨溴索是對肺組織具有高度親和力，并且是一種有效的促進排痰的藥物，在治療呼吸系統疾病方面有較好的療效。近年來國內外通過對鹽酸氨溴索的大量臨床和基礎研究，發現了其諸多的藥理作用。沐舒坦主要有三個方面的作用：①促進肺泡表面活性物質生成，降低肺泡表面張力，防止肺泡萎陷；②減少超氧化物陰離子及過氧化氫等的生成，減輕肺氧化性損傷；③減少多種炎癥細胞及炎癥介質的釋放，減輕過度炎癥反應所引起的肺破壞作用。從而抑制肺泡上皮細胞的損傷，維護上皮細胞的完整，減少液體滲出和水腫的程度。但上述作用僅在大劑量使用時才顯現。許多試驗證實通常劑量的沐舒坦僅具有化痰排痰作用，但加大劑量，增加血藥濃度即可發揮出特殊效能，有試驗證實沐舒坦在0.1～10μM（通常劑量的血藥濃度）時對鳥苷酸環化酶的基本活性沒有作用。必須達到50～100μM時才有一定作用，而且其IC50為3.9μM[3]。

1.1促進PS的合成與釋放通過體外實驗和動物實驗證明大劑量鹽酸氨溴索能刺激肺泡Ⅱ型上皮細胞合成、分泌PS，其主要機制[4]有：①可刺激膽堿-磷脂酰轉移酶，提高其活性，促進PS合成增加；②可抑制肺泡巨噬細胞溶酶體內的磷脂酶A的活性，降低其對磷脂的降解作用，從而部分減少磷脂的分解代謝，提高磷脂的含量。在譚黎杰等[5]通過檢測開胸患者術前、術后經纖維支氣管鏡支氣管肺泡灌洗液中總磷脂、飽和卵磷脂和總蛋白相對含量，證實了胸部手術患者存在PS的降低，大劑量沐舒坦能促進PS的合成和分泌。

1.2抗炎作用Park[6]發現沐舒坦可抑制人白細胞和肥大細胞。釋放組織胺，白三烯和細胞因子，其認為抑制反應可能是通過其對中性粒細胞激活過程（包括細胞內鈣離子水平的變化）的抑制作用來完成。其發現沐舒坦對分別活化的人腺體肥大細胞和皮膚肥大細胞組織胺釋放的抑制率可達到50%以上。Gibbs等[7]發現沐舒坦不僅能抑制肥大細胞和白細胞釋放急性炎癥介質，而且能減少嗜堿粒細胞產生免疫調節的細胞因子。同時沐舒坦還能明顯降低肺組織對組胺的反應性[8]。Nawrocka等[9]的實驗表明經沐舒坦預處理的大鼠能阻止巨噬細胞向肺組織的內流從而保護肺組織免受損傷。對其可能的抗炎機制研究。

1.3抗氧化作用大量研究表明反應性的自由氧基團在許多肺部疾病的發病，例如自發性肺纖維化，成人呼吸窘迫綜合征，囊性纖維化，都起到重要的作用。因此增強其抗氧化防御機制可能是一種可行的治療途徑。Nowark[10]等發現沐舒坦能有效增強肺組織的自身氧化防御作用，并能充當肺脂質的抗氧化劑。Teramoto[11]等還研究了沐舒坦對IgG活化中性粒細胞呼吸爆發，脫顆粒和胞漿內鈣離子改變的抑制效果。通過刺激中性粒細胞產生的過氧化物和H2O2，可以被沐舒坦以劑量依賴性方式抑制。沐舒坦對中性粒細胞產生H2O2的抑制作用比過氧化物更強。脂多糖活化的鼠腹腔巨噬細胞產生的亞硝酸鹽被沐舒坦抑制后明顯減少，并呈劑量依賴性。同樣沐舒坦劑量依賴性地減少中性粒細胞髓過氧化物酶和溶菌酶的釋放，100mmol/L濃度的沐舒坦，其抑制率可達到37.1%～64.2%。10～100mmol/L的沐舒坦可抑制活化中性粒細胞對鈣離子的攝取。研究表明，沐舒坦可以抑制活化的中性粒細胞的反應，包括呼吸爆發，溶菌酶的釋放，這可能與沐舒坦抑制了中性粒細胞活化過程中某個環節，包括細胞內鈣離子的濃度的改變。

除了以上作用外，Olivieri及同事還發現氨溴索能夠增強黏液纖毛清楚功能[12]。Tyrakowski[13]還研究了沐舒坦對氣道壁跨上皮細胞電位差的影響，結果認為沐舒坦影響了由咳嗽受體所誘發的離子轉運過程，從而增強咳嗽的清除作用。Nemcekova等[14]研究了沐舒坦對咳嗽反射的影響，結果揭示，沐舒坦具有咳嗽抑制作用，且對組胺所誘發的氣道平滑肌收縮作用更明顯。Pairet[15]等發現沐舒坦可以明顯增強克侖特羅的支氣管解痙作用。

2 沐舒坦的臨床應用與研究

由于其諸多的藥理作用而被廣泛應用與臨床。在防治肺不張、NRDS/ARDS、ALI等肺部并發癥以及促進術后患者康復的臨床性研究也越來越增多。

2.1防治NRDS/ARDS由于ARDS患者存在有明顯的高水平氧自由基造成的脂質和蛋白質損傷。同時，血漿中對抗活性氧自由基的能力降低[16]。而且大量蛋白質成分破壞[16]，黃嘌呤、次黃嘌呤濃度在血漿和BALF中升高[18]，為產生更多的氧自由基提供了充足的底物，自由基可與生物膜上的不飽和脂肪酸反應形成脂質過氧化物，破壞生物膜，進一步導致細胞損傷。利用沐舒坦增強抗氧化防御機制可能是一種可行的ARDS治療途徑。在防治嬰兒呼吸呼吸窘迫綜合癥中，大劑量沐舒坦主要通過母體對胎兒起作用，促進胎肺內肺泡表面活性物質的生成，影響其胎肺的成熟度及發育度，進而對胎兒出生后的肺部發病產生干預[19]。Schmalisch等[20]發現沐舒坦能減少早產兒呼吸窘迫綜合征和膿毒血癥的發病率而對胎兒肺的發育無不良影響。Wauer等[21]進行的一項多中心隨機雙盲對照試驗顯示對壞孕母親進行生產前沐舒坦治療（在預產期前以沐舒坦1g/d靜滴，連用3d后），使嬰兒5個月內的死亡率較對照組下降（分別為31%和37%），在28d的存活者中，患兒肺順應性改善，氣道分泌物中卵磷脂的含量增加以及脫機后自主呼吸能力增強。防治成人急性呼吸窘迫綜合癥的研究多集中在外科領域。Marcatili等[22]對進行體外循環手術的患者給予大劑量沐舒坦干預（1g/d），檢測BALF發現對照組表面活性物質中的總磷和磷脂都有明顯的下降，但沐舒坦干預組上述指標下降不明顯。Romanini等[23]給予胸部或上腹部手術的患者術前3d，手術當天及術后5d沐舒坦1g/d的治療，發現治療組BALF的表面張力明顯降低，肺不張等并發癥也較常規處理組少。唐季生等[24]發現臨床應用大劑量沐舒坦（20mg/kg）可使ARDS患者的血氣指標和肺損傷評分明顯改善，血清SOD活力顯著升高，增強了患者的抗氧化能力，有利于其呼吸功能的恢復。

2.2手術康復沐舒坦的肺保護作用可以預防手術造成的肺部損傷及多種肺部并發癥的發生。目前沐舒坦已被應用于胸部手術和上腹部手術后的肺部并發癥的預防[25]。Fegiz等[26]發現氨溴索可以防止患者術后肺功能的下降。Majed Refai等[27]通過隨機臨床試驗，在常規治療的基礎上給予圍手術期患者沐舒坦（1g/d）靜脈滴注治療，發現沐舒坦治療可以改善肺葉切除術后早期結局，可被用于關于執行快速康復政策，減少住院時間及術后費用。陳蘭平等通過研究體外循環心臟直視手術患者，發現給予沐舒坦治療的患者的BALFSatPC/TPL、SatPC/TP明顯低于常規治療組，而TNF-α明顯低于常規治療組，可以對體外循環所致急性肺損傷提供保護作用[28]。張程[29]通過研究胸外科術后病人發現沐舒坦可減少胸部手術圍術期肺不張的發生和動脈低氧血癥，對胸部手術后患者的肺功能保護起到了積極的作用。李昶[30]還發現沐舒坦霧化吸入能顯著改善患者肺功能，降低術后肺部并發癥的發生率，術前沐舒坦治療能降低老年人開胸術后肺部并發癥。

3 結語

沐舒坦不僅是一種粘液溶解劑，還具有促進PS的合成與分泌、抗炎癥、抗氧化及藥物協同等多種作用，而且在防治肺不張、ARDS等肺部并發癥以及術后康復中的重要作用得到證實。目前在沐舒坦的臨床應用研究中，特別是胸部外科領域，在圍手術期使用大劑量沐舒坦，使用的指征、劑量、停用的標準等仍需要進一步的探討。對比應用大劑量（≥1g/d）和常規劑量（包括小劑量）沐舒坦對術后患者康復效果有無明顯差別的觀察和研究還少有報道。為了沐舒坦更好的應用于臨床需要進一步的更廣泛而深入的研究。

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