兒童哮喘發病機理及藥物治療研究進展

摘要：通過整理冠心病高危人群社區干預的文章，我們從社區干預方法和干預效果，社區藥物管理等方面進行綜述，為廣大的冠心病患者和醫務人員提供社區干預的經驗，從中發現問題、提出問題及解決問題，通過這些使患者能改變個人生活方式和生活習慣，降低一些致病的危險因素，提高冠心病患者的生活質量，促進他們的健康。

關鍵詞：冠心病；社區綜合干預；研究進展

氣管哮喘（ bronchial asthma）簡稱哮喘，是一種以氣道高反應性、慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病；具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化[1， 2]。近20年來，我國兒童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升[3， 4]，根據不久前我國第3次城市兒童哮喘流行病學調查的資料，我國城市兒童哮喘的患病率已達3.02%。此幅度遠高于發達國家的同期水平，提示目前我國兒童哮喘正處于患病率快速上升的階段。

1發病特點

兒童哮喘的發病機制尚不明確，遺傳與環境因素、免疫反應、神經與精神因素、運動、呼吸道感染等因素都與兒童哮喘發病有關。由于兒童處于身體發育期，機體免疫力較低，容易受到各種致敏原及呼吸道感染引發的哮喘，因此較容易發生哮喘，而且發作較為頻繁，經常夜間突然發作。幼兒氣管狹窄，容易發生呼吸道阻塞，喘息癥狀較為嚴重，常在夜間或清晨發作加劇，發病主要表現為咳嗽、胸悶、喘息等癥狀，常伴有哮鳴音，支氣管管壁肌肉痙攣性收縮，支氣管內膜充血及粘液分泌過多。

2發病機理

2.1免疫機制 哮喘是由于遺傳體質與環境暴露的相互作用引起的復雜的免疫功能紊亂。輔助性T淋巴細胞的兩個功能性亞群（Th1和Th2）比例失調被認為是哮喘發病的主要原因。在哮喘發病機制中，Th2起主要免疫炎癥作用。正常情況下，人體的免疫系統通過復雜的活化或抑制過程進行精細調節和平衡。然而，哮喘破壞了這種平衡，導致了以嗜酸性細胞和CD4+細胞為主的氣道炎癥。然后產生大量的Th2細胞因子，包括IL-4、IL-5和IL-13等，這些細胞因子功能異常增高，通過促進嗜酸性細胞、嗜堿性細胞、肥大細胞和產生IgE的B細胞等生長、分化、募集，并導致氣道高反應性（ airway hyperreactivity AHR ）。各種原因誘發的哮喘其主要病理過程均為氣道粘膜水腫，分泌物增加，免疫細胞和細胞因子合成及分泌失調，機體免疫功能紊亂。

將哮喘定義為\"異質性\"提示哮喘疾病的復雜性和多樣性，是存在個體差異、由多因素共同影響和作用的結果，如遺傳因素、環境因素和宿主因素等。兒童哮喘發病原因有多方面，最為重要的原因是由特定的過敏原引發的支氣管高反應性。它的特點主要是肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、單核細胞的浸潤和血清總免疫球蛋白E （IgE） 的增加。目前認為Th1和Th2應答的不平衡在兒童哮喘發病機制中起著舉足輕重的作用。Th2細胞過度應答增加了嗜酸粒細胞的浸潤和IgE產生從而引起氣道高反應和慢性炎癥。

2.2遺傳與環境因素 哮喘是由遺傳和環境因素共同作用導致的炎癥性疾病，以氣道癥狀、可逆性氣流受限、氣道高反應性為特征。研究已證實哮喘與許多的單核苷酸多態性（ single nucleotide polymorphisms，SNP）在基因組范圍顯著關聯，因此，利用哮喘的全基因組關聯研究（ Genome Wide Association Studies，GWAS ）和其臨床表現型對哮喘及其嚴重度進行量化研究，有助于闡明哮喘的潛在發病機制。利用GWAS及臨床表現對哮喘進行研究主要涉及有以下三方面[5]，①哮喘嚴重度相關的基因多態性研究；例如IgE高親和力受體B鏈FceRIβ基因位于染色體llql3，是哮喘的主要候選基因；白三烯C4合酶 （ LTC4S ） 是生成半胱酰胺白三烯 （ CysLT ） 的關鍵酶，其啟動子區域的多態性（ A-444C ）與哮喘易患性、嚴重度相關性及治療反應性也越來越受到關注[6]。②與哮喘重塑相關的基因多態性哮喘患兒中存在著不同類型的氣道重塑，主要表現為平滑肌肥厚或增生、基底膜增厚和細胞外基質沉積增加，以及上皮細胞功能的改變等。氣道重塑直接導致持續的肺功能下降、氣流受限和氣道高反應性。研究發現ADAM33（ a disintegrin and metallopro-teinase domain33）、雌激素受體ESRI、PLAUR17和血管內皮生長因子（ vascular endothelial growth factor，VEGF ）的基因多態性與兒童哮喘及肺功能過度下降顯著關聯[7]。③哮喘嚴重度相關的受體基因如糖皮質激素受體基因（ NR3CI、N363S和ER22/23EK ） 與β2腎上腺素能受體（ ADRβ2 ）基因多態性與患兒治療反應的關聯性研究也進一步深入。

除了遺傳因素以外，環境因素對兒童哮喘的影響也逐漸受到關注。環境性吸煙暴露、病毒感染、變應原接觸和內毒素暴露等均是哮喘發病的危險因素[8， 9]。學者們隨著進一步研究發現，環境因素與基因之間存在明顯的相互作用，共同決定哮喘的發生發展。有研究表明，GS即7SNPs和環境性吸煙暴露在變應性疾病和哮喘嚴重程度方面具有明顯的協同作用。最近發表于新英格蘭雜志的一項研究發現，染色體17q21的遺傳變異和鼻病毒感染引發的喘息性疾病均與兒童哮喘發生相關的因素，在哮喘發病風險上存在顯著的相互作用。

總之，哮喘是由眾多基因和環境因素共同作用引起的復雜的遺傳異質性疾病。未來研究需考慮到哮喘的遺傳異質性，進行適當的表型分組，定義哮喘亞型，有助于細化這些與哮喘發病密切相關的遺傳、環境因素；需對研究發現的哮喘相關基因進行功能探討，有助于更好地理解哮喘發病機制；需繼續進行哮喘相關基因研究，深入探討基因一基因、基因一環境交互作用；表觀遺傳學溝通了環境和遺傳這兩大系統，為探索疾病發病機制和治療手段拓展了新領域，需迸一步研究其在哮喘遺傳和疾病進展中的精確作用。通過這些研究，期望能夠更深入認識哮喘發病機制；篩查哮喘易感個體，進行早期干預；明確遺傳因素對藥物療效的影響，進行個體化治療。

3兒童哮喘藥物治療對策

哮喘治療藥物可分為控制藥物和緩解藥物兩大類。控制哮喘藥物通過抗炎作用達到控制哮喘的癥狀以及不良預后的未來風險[2]，需要規律用藥長期使用，主要包括吸入和全身用糖皮質激素、白三烯調節劑、炎癥介質阻釋劑和拮抗劑等。緩解藥物為控制氣道狹窄為主即按需使用，用于快速解除支氣管痙攣、緩解癥狀，常用的藥物有吸入型短效β2受體激動劑、吸入抗膽堿能藥物、嘌呤類藥物等支氣管擴張藥及基因治療藥物等[1， 10]。

吸入療法吸入治療仍是兒童哮喘治療的基礎，是哮喘急性發作治療的首選給藥方法，其最大優點在于藥物能夠以較高濃度直接快速作用于靶器官，局部藥物濃度高，療效較好。值得一提的是，吸入裝置要根據年齡等情況進行個體化選擇，同時注意吸入的技術方法，以減少不良反應并增加藥物在肺部有效沉積[2]。兒童對許多哮喘藥物（如糖皮質激素、β2受體激動劑、茶堿）的代謝快于成人，且年幼兒童對藥物的代謝快于年長兒童。由于患兒年齡越小，吸入氣道的藥物越少，藥物的半衰期越短，因此一般患兒使用無需根據單位體重調節吸入性哮喘治療藥物的劑量。臨床運用較多的治療兒童哮喘的藥物有如下幾類：

3.1吸入糖皮質激素（inhaled corticosteroid， ICS） 中國\"兒童支氣管哮喘診治指南\"明確指出，糖皮質激素是治療氣道炎癥最有效的藥物，推薦吸入療法為哮喘防治的主要給藥途徑，并且強調ICS是控制哮喘癥狀和降低不良預后的未來風險的一線藥物，適用于任何嚴重度的持續哮喘兒童，并能減少或避免在哮喘急性發作時全身激素的使用。也是慢性持續性哮喘的首選藥物[2， 11]。2014 GINA指南強調吸入治療仍是兒童哮喘治療的基礎，吸入裝置要根據年齡等情況進行個體化選擇，同時注意吸入的技術方法，以減少不良反應并增加藥物在肺部有效沉積。ICS是控制哮喘癥狀和降低未來風險的首選藥物[2]。在一項對59 622例哮喘患者使用ICS，并經長達15年的隨訪觀察的研究中，顯示ICSs預防哮喘急性發作明顯優于安慰劑組[12]。越來越多的研究表明，ICS能夠作用于炎癥的多個環節，抑制多種炎癥細胞的激活及炎癥因子的釋放，改善患者肺部功能，減少哮喘發生的頻率，其治療哮喘的機制可能其廣泛抑制淋巴細胞功能，阻止炎癥細胞釋放炎癥因子等作用有關。

對于ICS的安全性研究一直未曾停止，研究發現治療劑量的ICS擁有低全身性生物效用且沒有下丘腦垂體腎上腺素軸抑制作用。但也有研究結果顯示，使用ICS的早期，兒童的生長速率會受到一定的抑制，即使這些影響會隨著時間的推移而變得不明顯[13， 14]。然而，在2014 GINA指南強調了未控制或重度哮喘同樣會影響患兒生長及成年身高，所以不能一味擔心ICS副作用，而忽視了其治療作用[2]。 此外有研究表面，在輕度持續哮喘成人患者中，由哮喘癥狀驅動的ICS與支氣管舒張劑聯用治療，即以預防哮喘癥狀加重的方法取代每天規律使用ICS[15]。該聯合療法與每天規律使用ICS療效相似，但是累積ICS劑量更低[16]。同樣的，近期在對哮喘患兒采取聯合療法的研究所得出的結果與成人患者一致[17]，同時該研究也提示在兒童輕度持續哮喘的治療中，ICS與支氣管舒張劑聯用可能是控制良好的輕度哮喘患兒治療的有效治療措施[18]。臨床上常用的ICS包括丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松、布地奈德和環索奈德等。

3.2 β2受體激動劑 （short-acting Beta2 agonist， SABA） β2受體激動劑是目前臨床應用最廣泛的支氣管舒張劑，其作用機制是興奮氣道平滑肌與肥大細胞表面的β2受體來舒張氣道，減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒、阻止炎性介質分泌、降低微血管通透性以及增強上皮細胞纖毛功能的作用。 β2受體激動劑分為兩大類，一類為吸入型短效β2受體激動劑SABA（Short-acting Beta2 agonist， SABA），作用持續4～6h；臨床上吸入型SABA代表藥物有特布他林和沙丁胺醇， 特布他林和沙丁胺醇等吸入型SABA可在短時間內通過舒張支氣管作用使哮喘癥狀得以緩解，是所有年齡段患兒的一線用藥。與其他哮喘急性發作緩解劑相比，SABA對平滑肌細胞的作用更快更強，并且具有劑量依賴性。值得注意的是，SABA吸入治療是兒童哮喘急性發作時逆轉氣流阻塞最主要的治療方法。2014版GINA以及國內指南均明確指出，SABA是任何年齡哮喘急性發作患兒的優選治療藥物。在哮喘急性發作時，β2受體激動劑的初始治療至關重要[1， 2]。 與此同時，SABA還可作為任何年齡兒童哮喘急性發作治療的優選藥物，吸入型SABA如特布他林和沙丁胺醇，較口服和靜脈給藥起效更快、安全性更好。特布他林用于治療哮喘患兒急性發作起效快且有效率高，效應持續時間久，使用方便，并且心血管副反應少。重度哮喘急性發作初始，SABA單藥治療無法緩解時可聯合使用SABA和SAMA。 另一類為吸入型長效β2受體激動劑（LABA）（Long-acting Beta2 agonist， LABA），可持續10～12h。臨床上吸入型LABA代表藥物有福莫特羅和沙美特羅。LABA在中、重度患兒哮喘的維持治療中占有重要地位，但若長期單獨使用則可能掩蓋患兒氣道炎癥從而進一步加重病情，故在使用上一般不能單獨使用；2014版GINA推薦LABA仍需聯合ICS使用，主要用于中等劑量控制不佳的哮喘患者，并且ICS劑量需要根據病情選擇，而非固定劑量的聯合。由于LABA起效較慢通常不用于急性哮喘，但福莫特羅具有起效迅速且持續時間長的特點， 也有研究認為其可用于哮喘急性發作期。

3.3磷酸二酯酶抑制劑 （茶堿類） 茶堿類藥物能夠擴展支氣管、調節免疫、抗炎、興奮呼吸中樞、減少支氣管壁噬酸粒細胞數量，抑制Th2淋巴細胞增殖等作用。目前臨床常用的有氨茶堿、二羥丙茶堿、茶堿乙醇胺和斯普菲林等。茶堿類藥物及其衍生物有300多種，其用于哮喘50多年，療效值得肯定；但是由于其安全范圍較窄，藥代動力學個體差異大且胃腸道及心血管系統不良反應較多，一般不作為首選藥物使用，由于茶堿毒性較強，故不推薦其用于兒童哮喘的控制治療，僅用于不能使用ICS的重度哮喘[2]。此外，2014 GINA指南明確指出靜脈氨茶堿或茶堿不應該用于哮喘急性發作的治療，主要是因為其不良反應且其作用不如吸入型短效β2受體激動劑[2]。近年來，選擇性磷酸二酯酶抑制劑如ASP3258、羅氟司特和西洛司特等已被用于治療哮喘，并證實有很好的抗炎效果，但其遠期療效及安全性仍需進一步研究。為減少其不良反應如胃腸道紊亂，特別是惡心、嘔吐等，可從下列方面改善如改為吸入方式給藥、混合的選擇性磷酸二酯酶抑制劑或在其中加人抗胃腸道紊亂等不良反應的藥物等。

3.4白三烯受體拮抗劑 （LTRA ） 白三烯是引發哮喘的重要炎性介質，能導致氣道平滑肌收縮，黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的發生發展中起重要作用。白三烯受體拮抗劑（LTRA）為輕度哮喘的一線用藥，可與白三烯競爭性結合白三烯受體，從而抑制白三烯導致的血管通透性增加、氣道嗜酸性粒細胞浸潤和支氣管痙攣。LTRA有輕度支氣管擴張作用，能緩解癥狀減少急性發作，改善肺功能，其作為哮喘的控制藥物已被當今各指南廣泛推薦。研究顯示LTRAs對于嗜酸粒細胞所致的哮喘有很好的療效，與β2受體激動劑聯用優于單獨應用LTRA[19]，另在針對長期應用LTRA的研究中也證實其安全性[20]。目前臨床常用的藥物有孟魯斯特、扎魯司特和普侖司特等。其中孟魯斯特具有高選擇性，有研究結果表明，單用孟魯斯特能夠緩解輕度持續性哮喘患兒支氣管炎癥和痙攣狀態，明顯改善患兒肺功能[21]。LTRA藥物不良反應少，耐受性好，常被推薦用于治療輕度哮喘或作為ICS治療控制不佳患兒的補充治療。

3.5抗膽堿能藥物 （SAMA） 膽堿受體拮抗劑是臨床上最早用于治療哮喘的藥物。該類藥物通過阻斷M膽堿受體以降低迷走神經興奮性，產生支氣管舒張作用；此外還可通過阻斷肥大細胞表現的膽堿受體，降低乙酰膽堿的釋放，抑制肥大細胞釋放過敏物質。臨床常用藥物有異丙托溴銨、噻托溴銨、溴化氧化托品、溴化泰烏托品等。抗膽堿能藥起效較慢，作用持續4～6h。雖然其舒張支氣管作用β2受體激動劑弱，起效也較慢，但長期應用不易產生耐藥，常用作β2受體激動劑的輔助劑，與β2受體激動劑聯合用藥，可減少β2受體激動劑的用量。主要用于非特異性、非急性發作的哮喘及嬰幼兒哮喘，改善哮喘患兒夜間支氣管收縮癥狀。近年對噻托溴銨研究發現，其還具有一定抗炎作用[14]。

3.6 抗IgE單克隆抗體 血清 IgE 和特異性 IgE 水平增高是哮喘的主要臨床特征，也是引起哮喘發生和發展的關鍵環節之一。抗IgE單克隆抗體能夠特異性的結合并中和血清中游離IgE，顯著降低IgE的水平，并可抑制過敏原誘發的變態反應，降低因Th細胞活化而引起的炎性反應，改善哮喘的支氣管高反應性和呼吸道通氣障礙[22]。

目前用于臨床上的人源化重組IgE單克隆抗體奧馬珠主要用于治療成人和兒童難治性性哮喘。可以減少哮喘患者急性加重率、減少糖皮質激素用量、改善哮喘患者生活質量、有效緩解兒童哮喘。有研究表明兒童過敏性疾病長期使用奧馬珠單抗是安全的而且耐受性好[23]。目前臨床上應用奧馬珠單抗的治療費用相對昂貴。從藥物經濟學角度考慮. 奧馬珠單抗主要作為附加方案推薦用于常規治療不佳的難治性哮喘、需要使用高劑量糖皮質激素的重度哮喘、有頻繁發作和惡化風險的中-重度過敏性哮喘以及協助 ICS 減量或撤除激素。

3.7炎性細胞膜穩定劑 這類藥物沒有舒張支氣管的作用，主要作為皮質激素的輔助用藥，是哮喘緩解期治療的首選用藥。其主要機制是對炎性細胞的細胞膜起到穩定的作用，可以抑制炎性細胞釋放炎性介質，減輕炎癥反應。

4 結語

兒童哮喘為高發性疾病，不同遺傳因素、誘發因素及過敏史等都能導致哮喘的發生，不同的藥物可作用于哮喘發病的不同環節，在治療的過程中應根據實際情況合理選擇用藥，聯合治療。對于長期使用糖皮質激素效果不佳的患者，采用聯合用藥的措施，平衡各種方案的安全性和有效性，可達到較好的控制水平。聯合用藥包括吸入糖皮質激素聯合白三烯受體拮抗劑、氨茶堿、β2受體激動劑等。哮喘的治療是一個長期的過程，在哮喘的治療過程中要注意合理用藥，長期用藥，特別是癥狀得到控制后，應維持吸入治療3～6個月。除了藥物的治療，健康的生活方式對哮喘的預防起著重要的作用，應盡量避免接觸過敏原，預防感冒，盡量避免食用魚蝦等食物。

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