慢性腎臟病—亞臨床甲狀腺功能減退臨床意義

心血管疾病是慢性腎臟病（CKD）患者的最常見并發癥，降低CKD患者遠期生存率[1]。有研究顯示亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）是心血管疾病的獨立危險因素之一[2，3]。美國學者Hollowell等[4]研究顯示，CKD和SCH患病率有明顯相關性。國內曹慧霞等[5]對1432例非透析成人CKD患者的研究中，發現并發SCH者為 15.80%；其中<60歲患者并發SCH者為13.36%，而年齡≥60歲CKD患者并發SCH者為29.22%，在估計腎小球濾過率（eGFR）≥60 ml/（min·1.73m2）的CKD患者中，scH占9.30%，而eGFR<15ml/（min·1.73m2）患者scH占26.40%，發現年齡每增加1歲，SCH患病的風險升高2.1%，eGFR每減少1ml/（min·1.73m2），SCH患病的風險升高1.6%。腎臟在甲狀腺激素的生成、分泌及降解中起重要作用。因此，腎臟損傷將導致甲狀腺生理功能紊亂，下丘腦一垂體一甲狀腺軸的任一水平都可能受到影響，引起激素生成、分泌及分布的改變。慢性腎臟病（CKD）患者隨著腎小球濾過率（GFR）的逐漸下降，體內碘化物清除減少，血漿中無機碘水平會因碘化物清除減少而升高，甲狀腺激素的合成和釋放會被阻斷，即Wolf-Chaikof效應[6]。另酸中毒和5'-脫碘酶活性降低等，促使T4轉換成T3減少，導致甲狀腺功能異常[7]。CKD在進入替代治療之前和進入替代治療之后，心腦血管事件為患者主要死亡原因。常需行甲狀腺功能檢測，以了解有無甲狀腺功能異常。臨床上CKD與甲狀腺功能減退癥有許多重疊癥狀，如表情呆滯、反應遲鈍、面色蒼白、顏面和/或眼瞼浮腫、皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、累及心臟可以出現心包積液和心力衰竭，需更為細致地分析檢查結果。通常能通過物理診斷與甲狀腺功能試驗準確了解CKD患者的甲狀腺功能狀態。甲狀腺激素對血脂、血壓等均有影響。早期監測該激素水平的變化，及時補充甲狀腺激素可能成為預防心腦血管事件的重要措施。本文就亞臨床甲減對血脂、血壓、腎功能的影響敘述如下。

1 診斷

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血清促甲狀腺激素（TSH）水平升高而血清總甲狀腺素（TT4）或血清游離甲狀腺素（FT4）水平正常，患者無明顯甲狀腺功能減退癥狀及體征的一種狀態。診斷依賴實驗室檢查結果。Chu等[8]將甲狀腺功能減退全程分為4期：第1期：TRH興奮試驗陽性，TSH位于正常上限，FT4正常。第2期：TSH在5～10mIU/L，第3期，TSH明顯升高，超過10mIU/L；第4期，明顯甲減，TSH升高，FT4下降。筆者認為，亞臨床甲減為該分期的2～3期。

2 對血脂、血壓、腎功能的影響

2.1對血脂的影響 血脂異常在慢性腎臟病中很常見，是心血管事件的獨立危險因素，也是加快CKD進展、影響CKD預后的獨立危險因素，對血脂異常進行干預是CKD防治中不可缺少的措施[9]。不論腎臟疾病的病因如何，CKD患者的脂質和脂蛋白代謝方面均可產生量和質的異常[10]。CKD患者的血脂異常常常表現為甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白（HDL-C）降低，總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）正常或降低[11]。甲狀腺激素對于體內脂肪的合成、動員和分解都有影響，甲狀腺功能異常會影響人體內血脂的正常代謝[2]。持續的亞臨床甲狀腺功能減退，一般認為表現在TC和LDL-C增高，HDL-C降低[12]。國內研究也有類似發現，亞臨床甲減患者與健康人比較，TC和LDL-C水平明顯升高且TSH水平與TC、LDL-C水平呈正相關[13]。在心腦血管疾病中，即使常見心血管危險因素控制良好的情況下，TSH水平與TC、LDL-C呈正相關。與健康人群比較，亞臨床甲減可顯著影響TG水平，在TSH>10mIU/L時，TSH水平與LDL-C升高呈正相關[14]。有研究發現，去除年齡因素，在女性TSH每升高1mIU/L可使TC升高0.09mmol/L，在男性可升高0.16 mmol/L[15，16]。雖然以上研究未達成共識，但是在慢性腎臟病-亞臨床甲減降脂治療中加用左甲狀腺素片可能達到更好的臨床獲益。

2.2對血壓的影響 在KDIGO2012中明確提出CKD患者無蛋白尿血壓控制目標為持續≤140/90mmHg；有白蛋白尿和接受腎移植的CKD患者為持續≤130/80mmHg。目前認為全身血管阻力增加是甲減導致血壓升高的主要發病機制。T3可以直接作用與動脈血管的平滑肌，引起血管擴張[17]，甲減時血管阻力增加可能是由于T3缺乏。心血管系統對甲狀腺激素的作用非常敏感，亞臨床甲減患者血管內皮細胞功能受損，從而導致內皮依賴血管舒張功能受損。Papaioannou[15]認為TSH水平升高導致內皮依賴性血管舒張功能降低，L-T4補充治療可明顯改善內皮功能。研究發現亞甲減引起內皮源性一氧化氮（NO）合成減少，抵抗血管緊張素Ⅱ的作用不足，導致和加重血管內皮功能紊亂[16，18]。通過L-T4治療，內皮功能得到明顯改善[19]。與此同時，亞臨床甲減患者存在血液高凝狀態、血粘度增加、血脂異常等使動脈粥樣硬化發生的危險性增加[20]。這些血管病變是高血壓發生發展的基礎。國內研究提示亞臨床甲減與收縮壓水平升高有明顯相關性，積極治療亞臨床甲減對高血壓的預防和治療有一定意義[21]。

2.3腎功與甲功 甲狀腺激素是腎臟生長、發育和維持內環境穩定所必需的激素。甲狀腺激素在腎臟代謝和排泄，內環境變化常導致甲狀腺功能減退或亢進。不同腎臟病常伴發腎臟功能和甲狀腺功能的變化。慢性腎小球腎炎常同時存在甲狀腺功能減退。最常見的為腎病綜合癥的膜性腎病。膜增生性腎炎[22]、IgA腎病和微小病變性腎小球腎炎中都有甲狀腺功能異常的報道[23]。甲狀腺激素活性的減弱可導致體內水鈉潴留，這種效應不是因為抗利尿激素的產生受到抑制，而是因為腎小管重吸收能力下降以及腎小球濾過率（GFR）下降。甲狀腺功能減退可引起腎臟功能紊亂，如血清肌酐水平上升，腎小球濾過率下降，腎血流量減少，鈉離子重吸收減少，尿液稀釋功能減退，低鈉血癥等。另一方面，慢性腎臟病通過以下途徑影響甲狀腺激素水平：①5'-脫碘酶活性減退，T3轉化的途徑減弱，T3產生減少，正常T4向T3的轉變率為37%，腎功能損害后僅為13%～16%；②尿毒癥毒素影響T4轉變為T3；③甲狀腺激素結合球蛋白、甲狀腺素結合前蛋白血漿濃度變化，可影響甲狀腺激素的生理作用；④腎小管重吸收減少，T3、T4與甲狀腺激素結合球蛋白復合物隨尿排出體外，導致T3、T4損失。特別是腎病綜合癥時，大量蛋白質隨尿液丟失的同時，甲狀腺激素結合球蛋白從尿液中丟失，從而造成甲狀腺激素合成障礙，最終導致體內甲狀腺激素水平降低[24]。慢性腎臟病患者總T3水平降低可能與代謝性酸中毒[25]和蛋白質結合能力低下相關。盡管尿毒癥患者循環中的甲狀腺激素結合蛋白和白蛋白水平通常是正常的，但是尿毒癥毒素都可明顯抑制T4與蛋白結合，最終導致血T4降低。蛋白尿可能促進原發性甲狀腺功能減退癥和免疫性甲狀腺疾病的發展，腎臟疾病也可誘導免疫復合物的形成。甲狀腺疾病的患者常伴有免疫復合物的存在[26]。CKD患者血清TSH濃度通常正常[27]，但其釋放激素（TRH）的反應普遍偏低。無論是促甲狀腺激素的晝夜節律和TSH糖基化都有改變。后者可能影響促甲狀腺激素的生物活性。CKD患者游離和總T3和T4的濃度通常正常或偏低。CKD患者原發性甲狀腺功能減退的患病率較高，表現為臨床甲減或亞臨床甲減。事實上，原發性甲狀腺功能減退主要表現為在亞臨床形式，其患病率隨著腎小球濾過率下降而增加[26]。研究顯示，腎小球濾過率≥90ml/（min·1.73m2）時，亞臨床甲減的患病率為7%，在腎小球濾過率<60ml/（min·1.73m2）時其患病率增加至17.9%[28]。

3 治療

我們在研究中發現CKD并發SCH者為 15.80%；其中<60歲患者并發SCH者為13.36%，而年齡≥60歲CKD患者并發SCH者為29.22%。所以對于慢性腎臟病患者，尤其是老年患者等應將甲狀腺功能檢查列入常規檢查。對于確診慢性腎臟病-亞臨床甲減患者定期檢查TSH水平非常重要。建議3～6個月監測1次。建議血清TSH>10mIU/L給予治療[29]。美國內分泌和甲狀腺病專家小組建議采用左甲狀腺素鈉（L-T4）替代治療。對改善血脂異常，控制血壓，防止動脈粥樣硬化癥可能會收到較好的效果，對大量蛋白尿，特別是腎病綜合癥患者，在常規治療基礎上加用L-T4，可能有利于低蛋白血癥的糾正，縮短病程。一般治療劑量為25～200μg/d，對冠心病等缺血性心臟病患者，使用劑量宜小，宜緩慢加量，單次加藥劑量宜小，以免心臟疾病加重。治療中每4～6w測定血清TSH值，適時調整L-T4的劑量，以防止亞臨床甲狀腺功能亢進癥的發生。

4 總結

甲狀腺激素為人體新陳代謝，生長發育，能量代謝的重要激素。生理功能涉及到蛋白質、糖、脂肪三大能量物質的代謝。促進肌肉、肝和腎臟的蛋白質合成增加，細胞數量增多，體積增大，尿氮減少，表現為正氮平衡。分泌不足時蛋白質合成減少，肌肉收縮無力。可促進小腸黏膜對糖的吸收，增強糖原分解，抑制糖原合成。可促進脂肪酸氧化，增強兒茶酚胺與胰高血糖素對脂肪的分解作用[30]。隨著CKD-SCH臨床檢出率不斷提高，以及流行病學等研究的不斷深入，臨床上CKD與甲狀腺代謝的多重紊亂及甲狀腺功能減退密切相關。亞臨床甲減的主要危害是血脂代謝異常及其導致的動脈粥樣硬化，部分學者認為，亞臨床甲減是缺血性心臟病發生的危險因素。它可以引起脂代謝紊亂和心臟功能異常。亞臨床甲減與高血壓、高脂血癥、高糖血癥一樣是缺血性心臟病的獨立危險因素。亞臨床甲減時除對血脂、心臟功能影響外，還對內皮細胞功能、凝血功能、血同型半胱氨酸、C反應蛋白、胰島素敏感性均有影響。而在對凝血功能的影響中，Erikci等報道[31]，亞臨床甲減患者的纖維蛋白原、纖溶酶原活化抑制因子-1及Ⅶ因子增高，而抗凝酶活性低于正常人群，亞臨床甲減患者存在高凝狀態并伴有損傷的血管內膜增生。CKD患者病情發展與高血壓、高血糖、高血脂、炎癥等有密切因果關系，而亞臨床甲減導致的一系列代謝功能異常與CKD的危險因素相重疊，二者互為影響。所以慢性腎臟病-亞臨床甲減的診治，是需要腎內科與內分泌科協同的跨專業疾病。

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編輯/成森