甲胎蛋白表達變化對AFP陽性胃癌侵襲轉移能力的影響

AFP陽性胃癌（APGC），又稱甲胎蛋白分泌型胃癌，是一種AFP陽性表達，具有高侵襲性、易早期發生肝、淋巴結轉移、預后較差的特殊類型的胃癌。本文綜合前人研究成果的基礎從分子生物學方面就AFP陽性表達對AFP陽性胃癌的影響進行了綜述。

1 AFP對調節細胞增殖及腫瘤的促進作用

從分子生物機制研究發現AFP對調節細胞增殖及腫瘤的發生發展具有促進作用。Zubkova等[1]研究發現，AFP 可通過蛋白激酶和G-蛋白耦聯途徑促進急性單核細胞白血病細胞THP-1 的浸潤和轉移。AFP通過調節血管內皮生長因子（VEGF）和它的異構體 VEGF-C 的表達可影響腫瘤侵襲、轉移等生物學行為。VEGF 和 VEGF-C 被報道通過其血管和淋巴生成功能與腫瘤進展密切相關，能促進血管及淋巴管的生成從而促進腫瘤通過血液、淋巴轉移。Kamei[2]等研究發現APGC患者較普通胃癌患者具有更少的生存時間，預后較惡劣，且VEGF-C 表達率較高，與患者血清中AFP 水平呈正相關，其微血管的密度亦高于普通胃癌患者。因此可見AFP可通過促進VEGF-C 的高表達導致APGC 高侵襲性及轉移，進而影響預后。國內也有研究發現[3]血清學 AFP 表達與 VEGF 之間存在明顯的相關性。在建立的裸鼠APGC移植瘤模型中，給予AFP抗體后，腫瘤細胞的生長明顯受到抑制，AFP 血清學水平下降， VEGF水平也下降，表明AFP 具有上調微血管密度和VEGF 的表達的作用。也有研究發現AFP表達通過影響信號轉導和轉錄激活因子（ STAT3） STAT3 ，調節其下游靶向基因（ 包括Bcl-2、Mcl-1、survivin、p53、c-Myc、cyclin D 和VEGF 等） 的表達對各種癌細胞的生長發揮重要調控作用[4]。一方面AFP 可能與STAT3 發生二聚化，促進APGC 的生長[5]；另一方面可能由于缺乏腫瘤抑制基因，轉錄因子AT 基序結合因子1（AT motif binding factor1，ATBF1），促使AFP表達和STAT3 過度表達，從而促進腫瘤的進展[6]。該研究有望為APGC 的基因靶向治療提供新的方法。ATBF1能調節AFP 的表達并抑制其轉錄，ATBF1 的表達在一定程度上決定了 AFP 陽性胃癌的生物學活性[7]。AFP僅在不表達ATBF1的區域表達[8]。研究發現ATBF1通過調控多種基因表達發揮抑癌作用，該因子的缺失能影響AFP的表達，進而影響腫瘤的高侵蝕性及轉移性。

2 AFP對免疫應答具有抑制作用[9]。

Liu 等研究發現，AFP可通過阻礙半胱天冬酶信號傳導通路和誘發腫瘤細胞和淋巴細胞間的相互作用來促進癌細胞逃避免疫監視，能明顯誘導樹突狀細胞凋亡， AFP能誘導樹突狀細胞產生低水平的白細胞介素-12（ IL-12） 和腫瘤壞死因子-α（ TNF-α） ，這是一種能有效抗腫瘤免疫反應的細胞活素模式[10]。

3 AFP對腫瘤細胞的凋亡也有影響

很多研究表明，AFP可能通過調控胞內信號轉導、凋亡等機制參與細胞生長的調節[11]。Mizejewshi等研究發現AFP主要定位于細胞表面和胞漿內，而非核內。在一些腫瘤細胞和新生細胞膜上有AFP受體，AFP可通過與其受體發揮調節作用[12]。AFP能夠使胞漿內cAMP濃度升高，蛋白激酶A活性上升。而且，作用于細胞后可促進c-jun、c-fos、p53等原癌基因的表達。MP Laderoute等認為AFP可能通過與AFP受體結合從而阻止腫瘤細胞凋亡。但E Dudich等研究認為AFP在腫瘤細胞中能誘導凋亡，通過活化caspase 3（半胱天冬蛋白酶3），而不依賴于Fas/FasL或TNFR/TNF的信號途徑，他們進一步研究發現AFP確實能調節細胞色素C介導的caspase活化和凋亡復合體的形成，可能通過置換apoptosome中的凋亡蛋白的細胞抑制因子（cellular inhibitor of apoptosis protein，cIAP_2）來調節細胞死亡，導致活化的caspases 3增多并刺激其從凋亡復合體中的釋放。

綜上所述，AFP的表達變化在一定程度上與APCG具有相關性。這一發現對APGC的臨床診斷、病情監測、預后等方面具有預測作用，同時也能為APCG的臨床治療提供分子靶向治療方面的理論依據。但探討AFP與APCG的相關性尤其是分子生物學、組織病理學的方面的關系仍需要大量的臨床研究證實。

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