還原型谷胱甘肽的作用機制及臨床應用

還原型谷胱甘肽（GSH）是一種由谷氨酸、甘氨酸及半胱氨酸組成的三肽，是廣泛存在于正常細胞的一種生理性物質，它參與了人體內的糖代謝和三羧酸循環，從而使人體獲得較高能量。另外，GSH還能激活多種酶，從而促進蛋白質、糖類、脂肪的代謝。同時，它作為細胞內一種重要的調節代謝的物質，會細胞代謝過程產生一定的影響。同時，還可對抗自由基對重要臟器的損害。在臨床上，除了能被應用于肝臟疾病外，還應用于惡性腫瘤、神經系統、泌尿系統、消化系統等多種疾病。本文就是對還原型谷胱甘肽的作用機制及臨床應用做一綜述。

1還原型谷胱甘肽的作用機制

GSH分子特點是具有活性巰基（-SH）和γ-谷氨酰鍵。巰基是GSH最重要的功能基團。巰基可參與機體內多種重要生化反應。體內重要酶蛋白巰基受到保護不被氧化、滅活，而保證能量代謝、細胞利用。在GSH的代謝過程中，通過GSH-過氧化物酶-還原酶、GSH轉移酶、谷氨酰轉肽酶的作用，清除酶促反應或細胞內自發所產生的一些活性中間產物，從而在活體細胞的抗氧化物作用中起到一定的保護作用。

GSH參與了調節機體免疫應答、細胞增生以及在神經系統中充當神經調質和神經遞質的作用。Haddad JJ等的[1]研究發現，GSH還參與了脂多糖誘導的細胞因子轉錄的調節及I-KB/NF-KB信號通路的調節。Bandyopadhyay S 等的[2]研究發現，在氧化應激的狀態下，細胞核因子的DNA結合活性呈現GSH依賴性。出現該現象的機制可能是GSH在巰基轉移酶的作用下參與了NFl的氧化敏感半胱氨酸的還原狀態的維持。Armstrong JS等的[3]研究發現，GSH含量的降低是一種潛在的凋亡早期激活信號，隨后產生的氧自由基可以促使細胞發生凋亡。氧化應激誘導的GSH耗竭是氧化應激介導細胞信號轉導的中間環節之一。溢出細胞的GSH是其裂解酶作用下的產物，進一步誘導了細胞的氧化應激。

自由基產生損傷是人體組織損傷的重要分子機制之一。許多疾病的產生損傷的原因中大都有自由基的參與。而機體的產生抗氧化的防御機制可能有以下一些方面，如清除自由基的酶系統和各種活性氧；提供還原當量的各種脂溶性、水溶性化合物。GSH是非酶性抗氧化劑，是細胞合成的抗氧化劑。通過其巰基氧化-還原態的轉換。另外，作為可逆的供氫體，主要在細胞內的水相提供抗氧化保護。GSH還可以復活被活性氧損傷的巰基酶。

2還原型谷胱甘肽在臨床上的應用

2.1還原型谷胱甘肽在肝臟疾病中應用

2.1.1在病毒性肝炎中的應用 急性病毒性肝炎是自限性的疾病的一種，臨床上的治療方案主要是讓患者休息、給予足夠營養、給予抗炎保肝治療，一般可痊愈。然而導致慢性肝炎進展的因素較多，如肝臟的炎癥，肝臟的壞死，以及肝臟壞死所致的肝臟纖維化。針對慢性肝炎，治療方案主要是：抑制病毒的復制；調節人體的免疫功能；給予抗炎保肝臟的治療；給予抗肝臟纖維化治療。通過這些措施，可以有效抑制肝組織炎癥，從而有可能減少肝細胞破壞和延緩肝纖維化的發展[4]。戴軍等研究人員開展的一項研究中[5]，采用還原型谷胱甘肽治療245例慢性肝病，納入的245例患者中包括慢性病毒性肝炎、脂肪肝、活動性肝硬化、酒精性肝炎、藥物性肝炎和甲亢性肝損傷患者，結果發現，采用還原型谷胱甘肽治療后，患者的癥狀和肝功能得到明顯改善，顯效率為38.37%，有效率為43.27%。總有效率為81.64%。提示還原型谷胱甘肽在病毒性肝炎的治療過程中具有一定的治療作用。

2.1.2在酒精性肝病（ALD） 中的應用 藥物治療方面抗氧化劑是治療手段之一。ALD的治療基本原則是戒酒。張全海等研究人員[6]采用隨機、對照、多中心的臨床試驗，納入了110例ALD患者，分別用國產及進口GSH治療，每組各55例患者。結果發現，兩組患者癥狀明顯改善。國產藥組和進口藥組顯效率分別為60%和65%。總有效率分別為93%和96%。說明國產GSH治療ALD在改善臨床癥狀和恢復肝功能方面有較好效果。趙巍等研究人員[7]采用阿拓莫蘭治療酒精性脂肪肝的患者43例。結果發現，采用阿拓莫蘭治療的治療組患者的肝功能恢復明顯優于對照組。提示還原型谷胱甘肽在酒精性肝病的治療過程中具有一定的治療作用。

2.2還原型谷胱甘肽在胰腺疾病中的應用 于紅剛等研究人員[8]采用Wistar大鼠來研究巰基氧化劑對胰腺外分泌和還原型谷胱甘肽的抑制作用。利尿酸和二酰胺用于減低胰腺腺細胞內GSH，并檢測GSH對蛙皮素刺激的淀粉酶釋放。結果發現，巰基氧化劑可以導致細胞內還原型谷胱甘肽的耗竭，還能提高胰腺淀粉酶釋放的抑制與腺細胞內還原型谷胱甘肽水平的減少。該實驗提示GSH在胰腺腺細胞分泌過程中具有重要作用。沈良臣研究人員[9]采用GSH來治療38例急性胰腺炎的患者。結果發現，采用GSH治療的治療組在血、尿淀粉酶、肝功能的恢復率及恢復時間等均優于對照組。在治療組中，發現有2例患者出現腎功能損害，但經過治療l周后均恢復正常。提示還原型谷胱甘肽在急性胰腺治療中能有效地保護胰腺，在胰腺疾病的治療過程中具有一定的治療作用。

2.3還原型谷胱甘肽在心血管疾病中的應用 人體內的抗氧化防御系統（AODS）的作用是清除氧自由基。而GSH-px是AODS的重要部分。硒是GSH-px的活性中心。常青等研究人員[10]檢測了30例風濕性心臟瓣膜病患者的GSH-px基因表達。結果發現，心臟瓣膜病患者通過補硒，可以提高心肌缺血前和再灌注30min后GSH-PXmRNA的表達水平。也能拮抗自由基對心肌細胞的脂質過氧化而產生損傷的作用。呂政等研究人員[11]納入了56例急性心肌梗死患者，并56例患者隨機分為兩組，第一組30例（其中男18例，女12例），第二組26例（其中男16例，女10例）。該試驗結果發現，急性心肌梗死患者在發病早期、靜脈溶栓治療之前給予GSH，對于缺血心肌再灌注損傷具有某種程度的保護作用。且應用GSH冠脈再通后6h內，室性心動過速的發生率顯著降低。提示還原型谷胱甘肽在心血管疾病中的應用具有重要的意義。

2.4還原型谷胱甘肽在惡性腫瘤中的應用

2.4.1GSH對化療患者具有一定的保護作用 當人患有惡性腫瘤疾病或接受某些藥物化療后，會產生一些活性氧自由基，出現過氧化，進而對機體組織造成一定的損傷。朱步東等研究人員[12] 采用隨機自身交叉的臨床試驗方法，納入的62例腫瘤化療患者，分為AB和BA組。AB組化療加GSH，BA組第lw單注化療。第2w加用GSH。觀察指標主要為檢測患者丙二醛、GSH-PX、超氧化物歧化酶總活力。結果發現，患者經過化療后，會降低惡性腫瘤患者的抗氧化能力，但合用GSH可減輕這種降低作用。

2.4.2GSH對放療患者具有一定的保護作用 進行放療后，產生的活性氧和氧自由基，通過氧化脂質的作用而使細胞膜損傷，同時放療可致肺間質細胞膜損傷而致間質纖維化。Cascinu S等認為，外源性給予GSH能清除氧自基，從而起到解毒作用，進而保護機體的肝細胞[13]。孔肇路等研究人員[14]發現，射線可以引起腫瘤細胞中GSH含量的升高，抑制腫瘤組織中GSH的合成，可以顯著增強腫瘤細胞對射線的敏感性。

2.4.3GSH對腫瘤患者的肝損害具有一定的保護作用 李謙等研究人員[15]觀察阿拓莫蘭在防治肝癌栓塞化療術后肝損害方面的療效。該項研究納入了54例肝癌栓塞化療術后肝損害的患者，并將54例患者隨機分為兩組，阿拓莫蘭治療組30例（其中男性22例，女性8例，年齡為36～66歲，平均46歲），對照組24例（其中男性17例，女性7例，年齡為34～63歲，平均45歲）。該項研究結果發現，應用阿拓莫蘭后，治療組患者的臨床癥狀、體征及肝功能均有顯著改善。王懷碧等研究人員[16]進一步研究了阿拓莫蘭在改善化療藥物性肝損害的效果。共納入109例診斷明確且排除肝臟轉移性癌及原發性肝癌的惡性腫瘤患者，共分為3組，其中阿拓莫蘭組46例患者（男34例，女12例）。結果顯示：治療組肝功能明顯高于對照組。GSH對化療藥物引起的肝損害有較好的防治作用。

2.5.在泌尿系疾病中的應用 盧永科等研究人員[17]采用大鼠為實驗對象，給予順鉑，同時分別給予乙酰半胱氨酸和BSO。結果顯示：順鉑對不同年齡大鼠腎小管上皮細胞均具有明顯的毒性，BSO可增強，半胱氨酸可減弱順鉑的毒性，間接證明GSH對順鉑所致大鼠腎小管上皮細胞毒性具有一定的保護作用。鐘隆欣研究人員等[18]采用GSH治療藥物性急性腎損害。該試驗共納入38例藥物性急性腎損害的患者，結果發現，采用GSH的治療組有效率達95%，而對照組僅為59%。另外在尿β2微球蛋白、尿蛋白、血尿改善等方面，治療組均明顯優于對照組，進一步提示了，GSH對藥物所致的腎損害具有一定的治療作用。羅健華等研究人員[19]觀察了GSH對糖尿病大鼠腎臟的保護作用，先以鏈脲佐菌素誘導糖尿病大鼠模型，治療組給予GSH、鹽酸氨基胍（AG）單獨或聯合治療，并設有對照組，8w治療后，腎皮質TGF-β1 mRNA及蛋白表達、UAER、Ccr、MGA、MGV、腎重/體重比值均明顯低于DM組TGF-β1mRNA及蛋白表達，并減輕腎小球肥大及腎肥大，延緩其腎病發展。該實驗也進一步提示還原型谷胱甘肽對DM腎臟具有一定的保護作用。

2.6.還原型谷胱甘肽輔助治療帕金森病 帕金森病的主要原因是黑質-多巴胺能神經元特異性的變性。而GSH能阻止6-羥多巴胺導致的多巴胺能神經元的變性，對多巴胺能神經元具有一定的保護作用。鮑遠程[20]的試驗納入了88例均系西醫常規治療 （服用左旋多巴、美多巴、金剛烷胺、安坦等）療效不滿意或療效明顯衰減的帕金森病患者，并將88例患者分為中藥加GSH組（29例，男18例，女11例）、中藥組（30例，男19例，女11例）、和西藥常規治療組（29例，男17例，女12例），結果發現，中藥加GSH組的顯效率為75.8%，總有效率為93.1%；中藥組的顯效率為56.7%，總有效率為90.1%；西藥組的顯效率為44.8%，總有效率為93.1%。該試驗也進一步提示了中藥加GSH組PD患者可能具有神經保護性治療作用。羅蔚鋒等研究人員[21]的試驗納入了21例患者，其中2例因經濟原因中途退出而剔除。13例早期的帕金森病患者（男9例，女4例））和6例晚期的帕金森病患者，均給予GSH治療，并在治療前和治療后1、2、3、4月末進行UPDRS評分，結果發現，GSH能暫時改善早期PD患者的病情。

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編輯/馮焱