惡性腫瘤中心靜脈置管后并發(fā)血栓相關(guān)因素分析

摘要：目的 探討腫瘤患者進(jìn)行置入中心靜脈導(dǎo)管后深靜脈血栓發(fā)生情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法 對702例行中心靜脈置管的惡性腫瘤患者，對其性別、年齡、原發(fā)疾病、置管部位、血紅蛋白和D-二聚體水平與血栓發(fā)生情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 23例發(fā)生深靜脈血栓栓塞（VTE），中心靜脈置管后深靜脈血栓發(fā)生與腫瘤分期、治療及患者血液D-二聚體水平相關(guān)。結(jié)論 晚期腫瘤患者中心靜脈置管易發(fā)生深靜脈血栓，對于有血栓高危的腫瘤患者中心靜脈置管后需預(yù)防性干預(yù)。

關(guān)鍵詞：深靜脈血栓；惡性腫瘤；中心靜脈置管

Related Factors of Central Venous Catheter- associated Thrombosis in Cancer

XIE Xun-peng，CHEN Ping，ZHU Hong-Jun，LU Hong-bin， ZHANG Li-li，WANG Ming-wei，F(xiàn)AN Hong-ju

（Department of Oncology， The Third Affiliated Hospital of Nantong University， Nantong 226006， Jiangsu，China）

Abstract：Objective To investigate the risk factors of thrombosis following central venous catheter （CVC） in cancer patients. Methods CVC - associated thrombosis was investigated in 702 patients receiving placement of CVC. Results There were 23 CVC - associated thrombosis among 702 patients. Patients with adanced cancer， chemotherapy， and increase of blood d-dimer were the important risk factors for CVC - associated thrombosis. Conclusion Adanced tumors following central venous catheter prone to deep vein thrombosis. Patients with high risk of blood clots after central venous catheter should give preventive intervention.

Key words：Deep venous thrombosis； Cancer； Central venous catheter

中心靜脈置管具有留置時(shí)間較長、對血管刺激小、可減少反復(fù)穿刺及攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，廣泛地用于腫瘤患者的治療應(yīng)用。但中心靜脈置管也會(huì)導(dǎo)致血栓形成、機(jī)械性靜脈炎和導(dǎo)管相關(guān)性感染等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果。另外惡性腫瘤常合并血栓性疾病，其中最常見的是深靜脈血栓，而中心靜脈置管是深靜脈血栓形成的一個(gè)重要原因。本研究對腫瘤患者置管后導(dǎo)管相關(guān)性血栓的發(fā)生、臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后情況進(jìn)行回顧性分析。

1資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析我病區(qū)2011年～2015年共對702例腫瘤住院患者給予中心靜脈置管， 其中481例頸內(nèi)靜脈，156例鎖骨下靜脈，60例貴要靜脈， 5例股靜脈；患者中男性429 例，女性273例；年齡28～96 歲，平均66.37歲，其中≤ 65歲324例，>65歲378例。肺癌161例，胃癌100例，食道癌92例，肝癌88例，大腸癌55例，淋巴瘤53例，胰腺癌52例，卵巢癌35例，宮頸癌20例，其他腫瘤46例。晚期腫瘤601例，腫瘤根治術(shù)后101例。接受化療506例，非化療196例。中心靜脈置管選用美國ARROW 公司生產(chǎn)單腔中心靜脈導(dǎo)管，規(guī)格：16Ga.1.7mm×20 cm；PICC 導(dǎo)管均選用美國巴德公司生產(chǎn)的Groshong Nxt ClearVue 導(dǎo)管，規(guī)格：4F或5F×60 cm。

1.2 方法 分析惡性腫瘤患者中心靜脈置管后靜脈血栓的發(fā)生率。深靜脈血栓的診斷主要通過患者的臨床表現(xiàn)，有患肢腫脹、疼痛、局部皮膚升高等癥狀，經(jīng)彩色多普勒超聲進(jìn)行證實(shí)。探查中心靜脈置管后靜脈血栓形成與不同因素關(guān)系，如患者的年齡、性別，原發(fā)疾病（分為肺癌組、胃癌組、食道癌組、肝癌組、大腸癌組、淋巴瘤組）、疾病管前的血紅蛋白水平（男性：≥120g/L；女性：≥110g/L為正常）及D-二聚體的水平（>500μg/L為增高）分為（正常組與異常組）、置管部位的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%） 表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher精確概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 一般結(jié)果 702例惡性腫瘤患者中心靜脈置管，其中23例發(fā)生深靜脈血栓形成。14例下肢靜脈，4例髂靜脈，3例上肢靜脈，2例門靜脈，1例頸內(nèi)靜脈，2例肺栓塞。現(xiàn)對23例血栓回顧分析如下：肺癌11例， 大腸癌2例， 胃癌2例，淋巴瘤2例， 食管癌2例，胰腺癌1例，肝癌2例，宮頸癌1例。我們觀察發(fā)現(xiàn)血栓發(fā)生率與患者的年齡、性別、置管部位并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 原發(fā)腫瘤與置管后血栓發(fā)生的關(guān)系 通過比較肺癌組、胃癌組、食道癌組、肝癌組、大腸癌組、淋巴瘤組置管后血栓發(fā)生無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

2.3 腫瘤疾病的分期、化療與置管后血栓發(fā)生的關(guān)系 通過比較，晚期腫瘤的置管后血栓發(fā)生率較根治術(shù)后組患者高，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，化療組腫瘤患者置管后血栓發(fā)生率較非化療組組患者高，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，見表2。

2.4 置管前的血紅蛋白水平、D-二聚體與置管后血栓發(fā)生的關(guān)系 有無貧血對腫瘤患者的置管后血栓發(fā)生率明顯影響，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，D-二聚體升高組腫瘤患者的置管后血栓發(fā)生率較正常組患者高，兩組比較有有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，見表3。

2.5 血栓發(fā)生后處理 23例患者給予以低分子肝素 5000U皮下注射bid，口服華法林及腸溶阿斯匹林抗凝，其中3例給予放置濾器并從患肢注射尿激酶 50萬U～100萬U/d溶栓，連續(xù)5～7d。治療后復(fù)查多普勒超聲，其中15例血栓完全消失， 2例血栓明顯減少， 4例血栓無明顯變化， 2 例發(fā)生肺動(dòng)脈栓塞嚴(yán)重并發(fā)癥。

3討論

惡性腫瘤患者的機(jī)體處于高凝狀態(tài)，有研究顯示惡性腫瘤患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)較非癌癥患者至少增加4.1倍，而接受化療的腫瘤患者風(fēng)險(xiǎn)較非化療患者增加7倍[1]。Virchow 指出血栓三個(gè)要素是血流淤滯、血管損傷和高凝狀態(tài)。由于惡性腫瘤細(xì)胞及其產(chǎn)物與宿主細(xì)胞相互作用機(jī)制較為復(fù)雜，涉多因素的相互作用，破壞促凝與抗凝之間的平衡。而深靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管后可以產(chǎn)生靜脈內(nèi)皮的損傷、并引起靜脈血流流速減慢， 淤滯加重，靜脈血流狀態(tài)改變及異物的刺激，更易形成血栓，而內(nèi)皮下膠原暴露誘發(fā)血栓形成[2]。有研究顯示[3-4]在所有惡性腫瘤患者行中心靜脈插管患者中，與導(dǎo)管相關(guān)的血栓發(fā)病率約為4%～23.3%。

VTE 包括深靜脈血栓形成和肺血栓栓塞癥，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)一項(xiàng)回顧性觀察研究顯示，接受過化療的腫瘤患者其靜脈和動(dòng)脈血栓栓塞占死亡原因的9%，是僅次于惡性腫瘤本身引起患者死亡的第二位原因[5]。因此如何減少和預(yù)防深靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管后血栓發(fā)生，是臨床醫(yī)生需要考慮解決的重要課題。

惡性腫瘤治療對機(jī)體凝血功能狀態(tài)會(huì)產(chǎn)生重要影響，根治性手術(shù)治療可以去除惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)；藥物治療方面如化療藥物紫杉醇、長春堿等[6-7]，抗腫瘤中成藥如華蟾素、欖香烯乳等以及高滲藥物如甘露醇和脂肪乳等會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷， 另外白細(xì)胞下降使用細(xì)胞集落刺激因子和貧血使用促紅細(xì)胞生成素也會(huì)增加血液黏滯度， 加重血栓風(fēng)險(xiǎn)。

我們分析發(fā)現(xiàn)晚期腫瘤的置管后血栓發(fā)生率較根治術(shù)后組患者高，主要由于晚期腫瘤機(jī)體的高凝狀態(tài)，而惡性腫瘤經(jīng)過根治術(shù)后，腫瘤負(fù)荷去除后，機(jī)體凝血功能狀態(tài)得以改善有關(guān)。腫瘤化療組患者的置管后血栓發(fā)生率較非化療組組患者高，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。在化療過程中化療藥物可直接刺激血管壁，多為聯(lián)合用藥，由于各種藥物的半衰期不一樣， 故其可以連續(xù)地直接損傷血管內(nèi)皮，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。說明晚期腫瘤及接受靜脈化療均為血栓形成的促發(fā)因素，這類腫瘤患者進(jìn)行深靜脈置入中心靜脈導(dǎo)管則更易發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥。

我們回顧分析發(fā)現(xiàn)肺癌、胃癌、大腸癌、肝癌、淋巴瘤等原發(fā)病對置管后血栓發(fā)生率無顯著影響，然而我們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌組置管后血栓發(fā)生部位與其他腫瘤不同，主要發(fā)生在門靜脈。在我國原發(fā)性肝癌多有病毒性肝炎和肝硬化基礎(chǔ)，本組肝癌患者絕大多數(shù)合并失代償肝硬化，門脈高壓，血流減慢可能血栓形成主要因素。另外幾乎所有凝血因子在肝臟合成，肝臟還是多種因子的主要滅活器官；重癥肝病時(shí)合并脾臟功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血小板、白細(xì)胞減少，因此肝癌可產(chǎn)生更復(fù)雜的凝血功能紊亂[8]。

老年人群血液處于高凝狀態(tài)，纖維蛋白的溶解性降低，紅細(xì)胞變形能力下降，血流減慢，致血粘度增高，與此同時(shí)老年人常合并高血壓，糖尿病，高脂血癥等，而心輸出量減少，血液灌注不足，血液淤積，流動(dòng)性減少，血流阻力加大，都容易導(dǎo)致血栓形成。有研究認(rèn)為年齡是導(dǎo)管相關(guān)性血栓的危險(xiǎn)因素[9]，中華醫(yī)學(xué)會(huì)深靜脈血栓形成的診斷和治療指南也把高齡作為深靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素[10]。本觀察組不同年齡組導(dǎo)管相關(guān)性血栓發(fā)病率無差別。原因可能為觀察病例數(shù)較少影響，年齡分組不理想有關(guān)。

血漿D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白降解的產(chǎn)物之一，其血漿水平升高提示體內(nèi)的高凝狀態(tài)和（或）纖溶系統(tǒng)的激活。國外研究提出[11]D-二聚體水平也可作為VTE嚴(yán)重程度的預(yù)測因子，與急性肺栓塞的預(yù)后呈顯著相關(guān)；另外D-二聚體水平與栓塞面積的大小及栓塞部位呈顯著正相關(guān)。我們回顧分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體升高組腫瘤患者的置管后血栓發(fā)生率較正常組患者高，因此對于D-二聚體升高腫瘤患者進(jìn)行中心靜脈置管，應(yīng)該警惕中心靜脈置管后的血栓發(fā)生，盡早積極干預(yù)治療，可能會(huì)減少該并發(fā)癥的不良后果。另外分析發(fā)現(xiàn)中心靜脈置管后的血栓發(fā)生與患者的血紅蛋白水平無明顯相關(guān)性。

對于惡性腫瘤患者中心靜脈置管后是否預(yù)防抗凝治療尚有爭議。美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)VTE的預(yù)防指南[12]不推薦對惡性腫瘤患者常規(guī)措施預(yù)防長期靜脈插管導(dǎo)致的血栓。而美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）VTE指南中則推薦所有診斷為惡性腫瘤的住院患者若無抗凝治療禁忌證，均應(yīng)接受以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)防性抗凝治療。NCCN對導(dǎo)管相關(guān)血栓形成的抗凝治療，如果導(dǎo)管未能拔除則應(yīng)持續(xù)治療，并在將其移除后再繼續(xù)治療3個(gè)月；對于新鮮血栓范圍廣泛、癥狀較重，應(yīng)積極考慮溶栓治療并應(yīng)放置靜脈濾器預(yù)防肺栓塞的可能。我們對3例血栓范圍廣泛，放置靜脈濾器，進(jìn)行導(dǎo)管溶栓，2例溶栓成功；另外1例血栓縮小，癥狀改善。本組有2例血栓范圍廣、進(jìn)展快發(fā)生肺栓塞。

目前盡管缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)， 仍有多數(shù)醫(yī)師仍傾向預(yù)防用藥。今后研究能篩選出有意義的危險(xiǎn)因素，給臨床治療腫瘤患者的置管后預(yù)防VTE 提供參考，在實(shí)際工作中應(yīng)及時(shí)評估置管患者合并VTE 的危險(xiǎn)因素并給予早期的抗凝治療，讓患者切實(shí)受益。

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編輯/馮焱