恩度聯(lián)合重組人白介素—2治療老年人惡性胸腔積液的臨床觀察

摘要：目的 觀察恩度（重組人血管內(nèi)皮抑制素，endostar）聯(lián)合重組人白介素-2（IL-2）胸腔灌注治療老年惡性胸腔積液患者的近期療效和安全性。方法 選取符合納入標(biāo)準(zhǔn)的48例老年惡性胸腔積液患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組使用恩度聯(lián)合重組人白介素-2治療，對(duì)照組胸腔內(nèi)單用重組人白介素-2治療，兩組患者在胸腔積液引流充分后，對(duì)照組患者行胸腔灌注重組人白介素-2（IL-2，200萬單位，2次/w，連用3w），觀察組患者在IL-2的基礎(chǔ)之上采用恩度聯(lián)合重組人白介素-2（endostar，45mg，2次/w，連用3w；IL-2，200萬單位，2次/w，連用3w）進(jìn)行胸腔灌注。評(píng)價(jià)兩種治療方法的療效，不良反應(yīng)和生活質(zhì)量的改善率。結(jié)果 對(duì)照組客觀有效率為48.00% ，觀察組客觀有效率為78.26%（P<0.05）。對(duì)照組生活質(zhì)量改善率為為44.00%，觀察組生活質(zhì)量改善率82.61%（P<0.05）。兩組的不良反應(yīng)無顯著性差異。結(jié)論 恩度聯(lián)合重組人白介素-2治療老年患者惡性胸腔積液是一種安全、有效的治療手段，能提高患者的生活質(zhì)量，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

關(guān)鍵詞：恩度；重組人白介素-2；老年人惡性胸腔積液

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥，在晚期或復(fù)發(fā)惡性腫瘤患者中發(fā)病率約50%[1]，其增長(zhǎng)迅速，不易控制。老年惡性腫瘤患者因其心肺功能減退，大量惡性胸腔積液時(shí)嚴(yán)重影響呼吸、循環(huán)功能，影響其生存質(zhì)量，甚至引起心臟呼吸衰竭而危及生命，因此，治療惡性胸腔積液對(duì)改善老年惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量和生存具有重要意義[2]。目前治療惡性胸腔積液方法較多，如胸腔穿刺抽液、胸腔化療藥物灌注、非抗癌硬化劑、生物免疫治療、腫瘤熱療及手術(shù)治療等[3]，但化療藥、胸膜固定術(shù)及部分中藥劑化療藥物等副作用較大，老年患者身體一般狀況較差，各器官功能均有不同程度減低，故對(duì)藥物毒副作用的耐受性差，針對(duì)老年患者合并惡性胸腔積液給予低毒、安全、有效的治療措施可以改善臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的新型人血管內(nèi)皮抑素，應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合鉑類藥物治療惡性胸腹腔積液已取得一定療效[4]，但鉑類藥物副作用較大，老年晚期惡性腫瘤患者大多難以耐受。我們對(duì)48例老年惡性胸腔積液患者，在胸腔內(nèi)注入重組人血管內(nèi)皮抑制素和重組人白介素-2注射液進(jìn)行治療，取得了較為滿意的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2012年1月～2015年1月在我院就診且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的老年患者48例年齡。 隨機(jī)分為對(duì)照組（n=25）和觀察組（n=23）。兩組間性別、年齡、病理類型均無明顯差異。48例惡性胸腔積液患者均經(jīng)病理活檢或胸腔積液細(xì)胞學(xué)檢查確診，胸部彩超診斷為中到大量胸腔積液。其中男22例，女26例，年齡在65～75歲，平均年齡69歲，KPS≥60分， 均為臨床分期Ⅲb期及以上晚期肺癌患者，其中腺癌28例，鱗癌20例。血、尿常規(guī)、肝腎功能及心功能無明顯異常，每組患者治療前均簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者均在術(shù)前行胸部CT及胸腔彩超檢查確定穿刺點(diǎn)，使用一次性中心靜脈穿刺包行胸腔穿刺置管術(shù)，胸腔內(nèi)留置導(dǎo)管長(zhǎng)度約10～18cm，局部消毒固定后外接負(fù)壓引流袋，由患者隨身攜帶。為防止老年患者難以耐受因胸腔積液引流過快所致的肺復(fù)張性水腫及縱膈擺動(dòng)，首日引流不超過1000ml，如經(jīng)引流后無不適則盡可能在1w內(nèi)將胸腔積液引流干凈，對(duì)照組由引流管注入重組人白介素-2（interleukin-2，IL-2） 200萬單位（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：S19991009），2次/w，連續(xù) 3w；觀察組注入恩度注射液45mg（山東先聲麥得津生物制藥有限有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：S20050088）+IL-2 200萬單位，2次/w，連續(xù)3w。注射藥物后用生理鹽水2ml注入導(dǎo)管內(nèi)封管24h，治療結(jié)束后囑患者臥床休息，且每15min變換體位，使藥物充分與胸壁接觸。所有患者用藥期間均給予對(duì)癥支持治療，包括退熱、止吐處理。

1.3療效及毒副反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 患者治療前、治療期間每周、治療后1w進(jìn)行胸腔積液B超檢查、心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)檢查。治療療效按照WHO惡性胸腔積液療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)判定：①完全緩解：胸腔積液消失，持續(xù)4w以上；②部分緩解：胸腔積液顯著減少50%以上，持續(xù)4w以上；③穩(wěn)定：積液減少（<50%），無增加趨勢(shì)；④進(jìn)展：積液無明顯減少或繼續(xù)增長(zhǎng)。客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。參照卡氏評(píng)分（KPS，Karnofsky score）變化評(píng)價(jià)生活質(zhì)量 （QOL，quality of life）：治療后KPS評(píng)分增加≥10分為改善，KPS評(píng)分減少≥10分為下降，KPS評(píng)分增加或減少<10分為穩(wěn)定，（改善例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)計(jì)算生活質(zhì)量改善率。不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所-常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) NCI-CTC 4.0版評(píng)價(jià)，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 按照WHO胸腔積液治療療效判定標(biāo)準(zhǔn)分析出結(jié)果：對(duì)照組完全緩解4例，部分緩解8例，穩(wěn)定8例，進(jìn)展5例，有效率48.00%。觀察組完全緩解8例，部分緩解10例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展2例，有效率78.26%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2生活質(zhì)量改善 生活質(zhì)量按KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)在治療前、治療后4w進(jìn)行評(píng)價(jià)。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.3不良反應(yīng) 不良反應(yīng)均屬于Ⅰ～Ⅱ級(jí)，且所有不良反應(yīng)均在停藥1w內(nèi)恢復(fù)正常，兩組在不良反應(yīng)方面無顯著差異，見表3。

3 討論

目前，惡性胸腔積液的治療方法很多，如腔內(nèi)注射化療藥物、中藥制劑，限鈉利尿、靜脈輸注白蛋白注射液、胸腔反復(fù)穿刺引流等，但療效均不理想，復(fù)發(fā)率高，查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的治療指南或推薦，其證據(jù)級(jí)別為D級(jí)[5]。胸腔積液充分引流后胸腔內(nèi)藥物注射是治療惡性胸腔積液的重要手段，胸腔內(nèi)化療可以通過刺激胸膜造成化學(xué)性胸膜炎致胸膜黏連以及在胸膜腔內(nèi)直接殺滅腫瘤細(xì)胞而達(dá)到治療目的，但腔內(nèi)化療可能會(huì)引起胸膜的廣泛纖維化和粘連，而且后期容易出現(xiàn)耐藥而影響療效，老年患者大多對(duì)這種治療方式的副反應(yīng)難以耐受。

近些年生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用研究越來越多，發(fā)現(xiàn)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑相對(duì)化療藥物毒性反應(yīng)較輕，患者容易耐受，而且取得良好的療效。重組人白介素-2就是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，它是一種由T淋巴細(xì)胞分泌的糖蛋白，是正常細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTC）發(fā)育的關(guān)鍵性物質(zhì)[6]，在調(diào)節(jié)人類免疫方面起重要作用[7，8]。在惡性胸腔積液中，淋巴細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞并存一部分淋巴細(xì)胞屬于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL細(xì)胞），它對(duì)腫瘤有一定的特異性，但缺乏殺傷能，另一部分為非特異性淋巴細(xì)胞，這類細(xì)胞既無特異性又無殺傷性，這類細(xì)胞由白細(xì)胞介素-2激活后與TIL細(xì)胞統(tǒng)稱為胸腔積液LAK細(xì)胞，能直接殺傷瘤細(xì)胞，消除癌性胸膜炎及癌栓，加強(qiáng)胸腔積液回流，達(dá)到消除胸腔積液的目的，也可使胸膜腔產(chǎn)生化學(xué)炎癥反應(yīng)，使胸膜腔內(nèi)纖維化粘連而閉塞胸腔。胸腔內(nèi)注射藥物治療胸腔積液，也可在臟壁層胸膜間產(chǎn)生化學(xué)性炎癥，導(dǎo)致胸膜粘連，胸腔閉塞，達(dá)到控制胸腔積液的目的[9]。除上述作用外，重組人白介素-2還可促進(jìn)干擾素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子的分泌和抗體的產(chǎn)生，具有良好的抗腫瘤效應(yīng)[10]，有報(bào)道關(guān)于應(yīng)用重組人白介素2控制惡性胸腔積液的有效率在63.4%～74.7%[11～13]。目前重組人白介素-2已成為治療惡性胸腔積液的重要藥物之一，其優(yōu)點(diǎn)為對(duì)機(jī)體刺激小，無骨髓抑制和消化道反應(yīng)等，主要副作用主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱，少數(shù)患者表現(xiàn)為胸痛，經(jīng)對(duì)癥退熱止痛處理后癥狀可緩解，在老年惡性胸腔積液治療中占有一席之地。

隨著近些年的深入研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸、腹膜后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平的升高、腫瘤新生血管的生成以及血管通透性增加等是漿膜腔內(nèi)積液形成的重要機(jī)制[14]。Zhou等[15]報(bào)道，內(nèi)皮抑素在良、惡性胸腔積液中均有表達(dá)，而在惡性胸腔積液中表達(dá)明顯增高，其原因可能與胸腔內(nèi)局部產(chǎn)生內(nèi)皮抑素有關(guān)，因此抑制VEGF的活性將會(huì)成為惡性胸腔積液的主要靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮抑素為內(nèi)源性抗血管生成因子，特異性地作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷移，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管的生成和腫瘤的生長(zhǎng)[16]。恩度作為由我國(guó)學(xué)者自主創(chuàng)新研發(fā)的一種新型人血管內(nèi)皮抑制素和抗腫瘤血管生成藥物，能直接與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的受體結(jié)合，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的受體及其下游分子的磷酸化，不僅可以抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的血管生成作用，還可對(duì)抗腫瘤細(xì)胞分泌VEGF，降低血管通透性，從而抑制產(chǎn)生胸腔積液。具有抗瘤譜廣、毒性低及不產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)。

我們根據(jù)上述研究結(jié)果，選擇恩度聯(lián)合重組人白介素-2治療老年惡性胸腔積液患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組近期療效及生活質(zhì)量改善率均優(yōu)于IL-2，而不良反應(yīng)未明顯增加。兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用，更能增強(qiáng)藥物的療效，使得胸腔積液的治療有效率明顯提高，達(dá)到減輕患者的癥狀及改善生活質(zhì)量的目的。

總之，恩度聯(lián)合重組人白介素-2治療老年患者惡性胸腔積液是一種安全、可行的治療手段，具有較好的近期療效且毒副反應(yīng)減少，能提高患者的生活質(zhì)量，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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編輯/成森