暢脈樂膠囊調節血瘀證血管內皮細胞功能的機制探討

摘要：血管內皮細胞功能障礙是血瘀證發病的病理基礎，而內皮細胞激活、功能失調和損傷是多種心血管疾病的重要始動環節之一。暢脈樂膠囊藥物組成及其有效成分在調節血管內皮功能方面發揮了關鍵作用，具有多靶點的保護作用，包括促進內皮細胞增殖、血管生成，抑制細胞凋亡、黏附，調節內皮活性物質分泌，改善血管舒張功能等。

關鍵詞：暢脈樂膠囊；血瘀證；血管內皮細胞

血管內皮細胞是構成血管壁內膜層的主要成分，它通過分泌多種活性介質，在調控血管功能和維持血液循環系統平衡中起關鍵作用。血管內皮細胞功能障礙可誘發多種心血管疾病。從中醫角度出發，血管內皮細胞功能障礙是血瘀證發病的病理基礎，血管內皮損傷與血瘀證的發生、發展密切相關。內皮細胞激活、功能失調和損傷可能是多種心血管疾病的重要始動環節之一。

1血瘀證與血管內皮細胞

血管內皮細胞是構成血管壁內膜層的主要成分，可分泌多種血管活性介質，如內皮素（ET）、血漿組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）等，這些活性物質在調控血管舒縮功能和維持血液循環系統平衡中起著關鍵作用。

在血管內皮結構受損或功能紊亂時，體內可出現一系列與凝血和抗凝有關的連鎖反應，已有研究發現內皮細胞形態結構的損傷及功能改變是血瘀證形成的重要原因[1]。王奇等[2]探討實驗性血瘀證兔模型血管內皮細胞抗凝與纖溶功能的變化規律，發現血瘀證組兔血漿t-PA和AT-Ⅲ的活性降低，PAI的活性升高，血瘀證組原代培養液中的t-PA活性較正常組降低，PAI活性升高。陳云波等[3]探討了血瘀證兔模型血管內皮細胞培養的形態結構改變，光鏡和電鏡均發現模型兔原代培養的血管內皮細胞出現病理性損傷。

2暢脈樂膠囊對血瘀證血管內皮細胞功能的調節

暢脈樂膠囊是根據我院陳美華主任的多年經驗方研制的院內制劑，主要藥物組成為黃芪、制首烏、水蛭、丹參、郁金、赤芍、葛根等。方中黃芪補中益氣、通暢血脈，制首烏補益腎、填精養血、固腎烏發以治本，共為君藥。水蛭、丹參活血化瘀，疏通腦絡，兩者共為臣藥。郁金疏肝理氣祛瘀，葛根升陽、強心，赤芍涼血散瘀為佐藥。全方功能補腎益氣以治本，化瘀通脈以治標，標本兼顧，攻補兼施，共奏痰消瘀化、脈絡通暢、填精益髓之效。研究證實[4]，益氣活血化痰之法可有效改善血管內皮功能，對血瘀證血管內皮細胞的功能有良好的調節作用。

2.1保護內皮細胞形態 血瘀證在糖尿病血管并發癥中常見，而內皮細胞的損傷是糖尿病血管并發癥的始動和關鍵因素。持續高血糖破壞大鼠主動脈血管內皮的完整性，黃芪在降低血糖的同時可保護內皮細胞形態[5]。體外高糖環境下人臍靜脈內皮細胞增殖活力明顯降低，鏡下可見細胞形態改變，黃芪注射液可減輕內皮細胞損傷[6]。

2.2促進細胞增殖、血管新生 內皮細胞是血管新生過程中的靶細胞，內皮細胞的遷移和增殖決定著血管新生的過程。中醫學認為促血管新生包括3方面：①使脈中血液充盛，②使處于即將閉塞狀態的脈管通暢，③使新血管生成[7]。

暢脈樂膠囊具有具有補腎益氣、活血化瘀、通絡祛痰的功效，現代醫家多通過補腎、益氣、活血、化瘀、通絡、祛痰等方法促進血管新生[8-9]。梁天成等[10]研究發現，補腎益氣生血藥可通過動員骨髓EPC的遷移、分化，促進缺血局部血管新生，改善供血。樊奧光等[11]通過對治療性血管生成的研究，表明黃芪可以通過擴張血管、降低區域血管阻力的作用而達到保護血管內皮細胞、改善微循環的作用，并且能夠不同程度地促進血管內皮細胞新生、增殖，提高內皮細胞表面整合素活性，具有較好的促進血管生成的作用。

2.3抑制細胞凋亡、黏附 機體通過細胞凋亡消除自身損傷、衰老、突變的細胞，以維持組織平衡。但過度的細胞凋亡可能引起器官功能減退甚至衰竭，內皮細胞凋亡在動脈粥樣硬化等多種心血管疾病病理過程中發揮重要作用。曾和松等[12]用缺氧方法誘導牛主動脈內皮細胞凋亡并用通心絡進行干預，結果發現通心絡（主要成分為人參、水蛭、全蝎、土鱉蟲、蟬蛻、赤芍、冰片等）能明顯減少缺氧所致血管內皮細胞凋亡，并且認為這與抑制Caspase- 3的活性有關。黃芪多糖[13]可通過誘導Akt磷酸化，保護內皮細胞，減少內皮細胞凋亡。

內皮細胞與白細胞、血小板、腫瘤細胞等的黏附是多種血管性疾病病理變化的重要階段，中性粒細胞、內皮細胞的黏附主要是由細胞黏附分子（ cell adhesion molecule，CAM） 介導。張梅[14]等觀察丹參注射液對動脈硬化大鼠ICAM-1表達的影響，用western和PT-PCR方法，分別檢測動脈壁ICAM-1蛋白及mRNA含量。結果顯示，正常對照組大鼠血管壁中基本未檢測到ICAM-1蛋白及mRNA，動脈硬化模型組大鼠表達明顯增加，而丹參注射液組表達顯著低于動脈硬化大鼠，提示丹參注射液的活血化瘀功效與其降低ICAM-1表達有關。

2.4調節內皮活性物質分泌，改善血管舒張功能 血管內皮細胞不僅是血液與血管平滑肌的屏障，而且具有很強的分泌血管活性物質的能力，對維持正常血液循環有重要生理意義。一氧化氮（NO）和內毒素（ET）就是兩種主要的內皮源性血管活性因子。NO可擴張血管，調節血壓，抑制血小板聚集，抗平滑肌細胞增殖。內皮素1是已知最強的縮血管和加壓物質，血管內皮通過調控內皮素1和NO的平衡來調節血管的功能。有研究發現，NO/ET失衡與心血管疾病的發生相關。中醫血瘀證也表現出NO和NO/ET比值明顯降低。暢脈樂膠囊藥物組成及其有效成分可通過調節NO和ET的生成和釋放，從而調控NO與ET的平衡狀態來影響血管內皮功能。

黃芪能夠通過多種途徑改善微血管病變，包括增加局部組織的血流灌注以減輕組織的缺氧性損傷、促進缺血再灌注后腎血流量和腎小球濾過率的恢復、糾正NO/血管緊張素等血管活性物質的失衡、抑制細胞內鈣的釋放和促進血管表皮生長因子表達及內皮細胞DNA合成以改善內皮細胞功能[15]。諸玉芳等[16]觀察丹參藥物血清對血管內皮細胞分泌ET、丙二醇（MDA）和超氧化物歧化酶（SOD）的影響，結果表明：丹參可緩解脂多糖（LPS）所致的NO與ET水平升高，并改善LPS所致的SOD活性降低和MDA水平升高，維持血管內皮細胞正常生理功能。

3暢脈樂調節血瘀證血管內皮細胞功能的研究展望

血管內皮細胞損害是血管損傷的初始階段，也是導致許多疾病發生發展的重要環節，因此，保護血管內皮細胞功能、對血管內皮功能障礙的逆轉性治療是預防血管性疾病發生發展的關建。研究表明，暢脈樂膠囊藥物組成及其有效成分對血管內皮功能的改善有著較理想的調控作用[17]，但具體的調節機制還有待于后續研究進一步深化。

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