鹽酸曲美他嗪緩釋微丸膠囊制備和體外釋放試驗

摘要：目的 對鹽酸曲美他嗪微丸膠囊的處方和工藝進行考察，并考察其體外釋放度。方法 以微丸成球性和釋放度作為考察指標，采用正交設計試驗優化處方和工藝。結果 所制微丸圓整度好，休止角12.7°，收率95.7%；釋藥行為符合一級釋藥方程，具有明顯的緩釋特征。結論 鹽酸曲美他嗪緩釋微丸膠囊具有良好的體外緩釋效果。

關鍵詞：鹽酸曲美他嗪；緩釋微丸；正交試驗；體外釋放度

中圖分類號： R927.2；R284.2 文獻標志碼：A

鹽酸曲美他嗪已在臨床上廣泛用于心絞痛發作的預防性治療，以及眩暈和耳鳴的輔助性對癥治療[1]。鹽酸曲美他嗪緩釋微丸膠囊可以提高藥物作用的選擇性，穩定體內血藥濃度，提高血藥濃度的谷峰比值（T/P），減少給藥次數，治療效果優于普通制劑，副作用更小，滿足了臨床治療的迫切需要。

1 儀器與試藥

1.1儀器 Waters高效液相色譜儀（美國沃特世），AG245分析天平（METTLERTOLEDO），UV-1601紫外分光光度計（美國PE），ZRS-8G智能溶出實驗儀（天津市天大天發科技有限公司），GKF-2000充填機（德國BOSCH公司），離心包衣造粒機（北京長征天民高科技有限公司）。

1.2 試藥 鹽酸曲美他嗪原藥（蘇州長征-欣凱制藥有限公司），微晶纖維素（MCCPH101）（上海昌為醫藥輔料技術有限公司），乙基纖維素（EC，上海卡樂康公司），癸二酸二丁酯（上海士鋒生物科技有限公司），聚維酮（湖州展望藥業有限公司）。

2 方法與結果

2.1離心包衣造粒法制備微丸工藝簡介 離心包衣造粒法制備工藝大致可分為四個步驟：①通過離心包衣造粒機制得空白丸芯；②以噴槍對置于離心包衣造粒機中處于運動狀態的空白丸芯噴射粘合劑與潤濕劑的混合溶液至其潤濕；③通過供粉裝置將原料均勻的撒在潤濕后的空白丸芯上，得含藥微丸；④在含藥微丸外進行緩釋包衣。

2.2 鹽酸曲美他嗪緩釋微丸膠囊制備 制劑處方：鹽酸曲美他嗪26g，微晶纖維素（MCC）240g，乙基纖維素（EC）60g，癸二酸二丁酯9g，聚維酮30g，95%乙醇溶液適量。

制備過程：采用離心包衣造粒機制備微丸。先將鹽酸曲美他嗪與輔料分別粉碎，過80目篩。稱取處方量微晶纖維素置離心包衣造粒機，霧化狀態噴入聚維酮加95%乙醇的混合液，制得空白丸芯[2]。將空白丸芯置于離心包衣造粒機中，將鹽酸曲美他嗪放入供粉裝置中，啟動離心包衣造粒機，以主機轉速250r/min，鼓風流量15L/min，噴氣流量15L/min，噴氣壓0.1Mpa的條件，在霧化狀態下噴入聚維酮加95%乙醇的混合液，至空白丸芯表面濕潤；然后開啟供粉裝置進行供粉，等供粉完畢，用乙基纖維素（EC）和癸二酸二丁酯的95%乙醇溶液進行包衣；于60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1%～4%，取18～24目的微丸。測定微丸的含量。

2.3正交設計試驗 根據相關文獻并結合本公司多年的生產實踐，按照正交試驗單因素考察原則，選用微晶纖維素（A）、乙基纖維素（B）、癸二酸二丁酯（C）、聚維酮（D）作為四個考察因素，每個因素取三個水平，進行四因素三水平正交設計試驗，選用L9（34）正交表安排試驗，以微丸成球性和釋放度作為考察指標[3]。微丸成球性采用綜合評價指標：L為18-24目微丸收率；Φ為休止角，代表微丸圓整度，該角越小，微丸圓整度越好。見表1。

由表1中R值可以判斷，四個因素對試驗指標的影響程度大小的順序為：B>D>A>C。

由表2可知，B因素對試驗指標有顯著性影響，D因素次之，C因素無顯著性影響。結合表1的極差（R）分析，可以確定最佳處方組成為A2B2C3D2。考慮到C因素無顯著性影響及成本，C因素選C2，最終確定最佳處方組成為A2B2C2D2。即EC的用量對試驗影響最大。所制鹽酸曲美他嗪緩釋微丸膠囊的體外釋放曲線見圖1。

2.4選定處方的驗證 根據正交試驗的結果，選定A2B2C2D2為最終優選處方。為了驗證處方、工藝的可靠性，重復性，我們按照該處方生產3批產品，結果見表3。

2.5回收率測定 按處方量的80%、100%、120%分別稱取鹽酸曲美他嗪原料藥，用0.05mol/L硫酸稀釋，于232nm波長處測定吸收度，結果平均回收率為99.83%，RSD為0.22%。

3 討論

本實驗是采用離心包衣造粒機制得微丸，是目前造粒較通用的方法：微粒的包衣獲得成品真球度極高；微粒的包衣液化作業，不易團聚，粘附；微粒的包衣制粒（丸）。包衣、干燥一次完成；微粒的包衣供液量自動控制，床內溫度穩定無飛濺；微粒的包衣粉末自動噴灑，計量準確；微粒的包衣由于離心力的壓密作用可處理低密度物料；微粒的包衣工藝重復性極高；設計、制造符合GMP規范。

4 結論

本試驗采用離心包衣造粒機制備鹽酸曲美他嗪緩釋微丸，以微丸成球性和釋放度作為考察指標，采用正交設計試驗法，對試驗結果進行分析，最終得到比較成熟的處方：鹽酸曲美他嗪26g，微晶纖維素（MCC）240g，乙基纖維素（EC）60g，癸二酸二丁酯9g，聚維酮30g，95%乙醇溶液適量。

參考文獻：

[1]王國振.鹽酸曲美他嗪的緩控釋微丸及其制備方法[P].河北：CN102133195A，2011-07-27.

[2]肖羽君，等.離心造粒法制備微晶纖維素空白丸芯的工藝及成型過程的研究[A].見：中國藥學大會.第九屆中國藥師周論文集[C].2009..

[3]張蓉，方瑜，曹德英.格列齊特緩釋膠囊微丸的制備及體外及體外釋放度考察[J].中國藥業，2006，10（15）：27-29.

編輯/哈濤