利妥昔單抗鞘內(nèi)注射在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的治療

摘要：中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是指病灶位于顱內(nèi)或脊髓的一組預(yù)后極差的惡性淋巴瘤，其包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和惡性淋巴瘤侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，目前關(guān)于其治療臨床研究者正探索新的治療方法方案，如：高劑量化療后進(jìn)行自體移植治療，并結(jié)合全腦放療；將阿糖胞苷等化療藥物聯(lián)合HD-MTX化療以及利妥昔單抗鞘內(nèi)注射等。本文就目前利妥昔單抗鞘內(nèi)注射治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的進(jìn)展做一闡述。

關(guān)鍵詞：中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤；利妥昔單抗；鞘內(nèi)注射；治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是指病灶位于顱內(nèi)或脊髓的淋巴瘤，包括原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，該亞型占所有具有正常免疫功能的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤患者的2%～5%，其多發(fā)中位年齡為62歲[1]。中位生存時(shí)間17～45個(gè)月。大多數(shù)原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性淋巴瘤為B細(xì)胞型非霍奇淋巴瘤，它可表現(xiàn)為彌漫性或多病灶性，臨床上大多表現(xiàn)為病灶占位引起的神經(jīng)癥狀，如偏癱、行走不穩(wěn)、視物模糊等，此外可表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高、癲癇發(fā)作、人格改變等。繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是難治性淋巴瘤對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵犯導(dǎo)致，一旦診斷成立，常規(guī)治療效果甚微。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療目前常規(guī)治療包括顱腦放療、鞘注化療藥物及以HD-MTX為主的靜脈化療等。而單純手術(shù)切除療效不佳，術(shù)后很快復(fù)發(fā)，生存期僅3～5個(gè)月。顱腦放療雖可以改善癥狀，縮小病灶，但全腦照射后60%患者可以出現(xiàn)照射區(qū)域復(fù)發(fā)，故單純放療不是治愈手段。靜脈化療主要應(yīng)用以HD-MTX為主的化療方案。目前多數(shù)傾向于以HD-MTX為主的化療聯(lián)合全腦照射為首選治療方案。對軟腦膜受侵犯的患者多同時(shí)用MTX鞘內(nèi)注射化療。由于經(jīng)上述治療疾病緩解率仍較低，復(fù)發(fā)率較高，且大劑量甲氨喋呤化療及全腦放療，均有可能導(dǎo)致晚期神經(jīng)毒性發(fā)生率的增加。目前臨床研究者正探索新的治療方法以求進(jìn)一步提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的治療效果，如高劑量化療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，并結(jié)合全腦放療。亦有研究者將阿糖胞苷等化療藥物聯(lián)合HD-MTX以求提高化療效果。

1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是惡性程度極高的一組疾病。目前關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療多以HD-MTX為主的靜脈化療為主。此外，Mary R.Welch等亦曾提出以大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療對于老年中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的是有效可行的。腎毒性、胃腸道毒性及粘膜損害發(fā)生率在兩組之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。關(guān)于大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合其他化療藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的療效評估將有待進(jìn)一步大樣本臨床研究已明確。

由于大部分中樞淋巴瘤細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞來源并伴有CD20表達(dá)，故針對CD20的單克隆抗體利妥昔單抗已成為目前PCNSL治療的一個(gè)新的研究方向。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其能通過介導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺死淋巴瘤細(xì)胞，并誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞的凋亡和化學(xué)增敏作用。臨床上利妥昔單抗全身應(yīng)用聯(lián)合全身化療已作為一線方案廣泛用于B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療，包括初治及復(fù)發(fā)難治低度惡性的、惰性的、侵襲性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。近年來全身應(yīng)用利妥昔單抗治療CNS以外的B細(xì)胞淋巴瘤的療效已得到廣泛肯定。

研究者們設(shè)想全身應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)，該分子是否可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理性B細(xì)胞產(chǎn)生作用。陳寶師等一項(xiàng)使用大劑量甲氨喋呤加利妥昔單抗靜脈化療與傳統(tǒng)大劑量甲氨喋呤靜脈化療加全腦放療治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的對比研究報(bào)告提示，大劑量甲氨喋呤加利妥昔單抗靜脈化療較傳統(tǒng)大劑量甲氨喋呤靜脈化療加全腦放療在治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤方面有較優(yōu)的效果[2]。另有研究表明，靜脈應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)血中CD20陽性淋巴細(xì)胞從35%降至2%，但腦脊液中CD20陽性細(xì)胞的數(shù)量沒有改變。在治療過程中采集患者少量的血液和腦脊液檢測利妥昔單抗的濃度，結(jié)果顯示第一劑利妥昔單抗注射后血液濃度在開始的2h內(nèi)從55mierog/ml升到138mierog/ml，而腦脊液中的濃度在連續(xù)幾劑的注射后有所增加，但保持在0.55microg/ml左右。

研究者們開始評估鞘內(nèi)注射利妥昔單抗的可行性和安全性，探索利妥昔單抗鞘內(nèi)注射在減滅中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤細(xì)胞方面的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、作用強(qiáng)度及其使用時(shí)的安全性問題。因此作者認(rèn)為樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞可通過鞘注利妥昔單抗來針對性地控制，利妥昔單抗鞘注在減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)B細(xì)胞侵犯方面至少應(yīng)該具有全身應(yīng)用該復(fù)合物同等的療效。而在腦室中注入利妥昔單抗時(shí)外周血中B細(xì)胞減滅效果與全身系統(tǒng)應(yīng)有利妥昔單抗致B細(xì)胞減滅效果相當(dāng)。關(guān)于利妥昔單抗鞘注后在腦脊液中的藥代動(dòng)力學(xué)，James L.等曾利用靈長類猿猴建立了一個(gè)關(guān)于直接鞘內(nèi)注射利妥昔單抗的安全性及分子機(jī)制的分析體系，實(shí)驗(yàn)提示利妥昔單抗在腦脊液中的最初分布及消除的半衰期為0.414h，終末半衰期是4.96小時(shí)，預(yù)測利妥昔單抗在腦脊液中的最高濃度為2250ug/ml（出現(xiàn)在注射當(dāng)時(shí)），當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)，腦脊液中分布的利妥昔單抗的最大容量預(yù)計(jì)為6.82ml。

目前國內(nèi)外已有多個(gè)關(guān)于利妥昔單抗鞘內(nèi)注射治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床試驗(yàn)報(bào)道，結(jié)果多提示鞘內(nèi)注射利妥昔單抗治療CNSL安全有效。吳巨峰等曾報(bào)道1例復(fù)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者先后予CHOP方案化療1次，美羅華100mg鞘內(nèi)注射3次后臨床癥狀、影像學(xué)指標(biāo)及腦脊液生化指標(biāo)均提示臨床緩解，隨訪2年未見異常。另1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者先后予美羅華100mg鞘內(nèi)注射2次后臨床癥狀緩解。同時(shí)作者指出患者于注射過程中出現(xiàn)一過性全身躁熱、便意及雙下肢麻木并墜脹感外，余未見明顯不良反應(yīng)[3]。陳曉晨等使用利妥昔單抗鞘注聯(lián)合靜脈化療治療脾邊緣區(qū)淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)1例，亦取得良好效果[4]。

目前諸多臨床研究報(bào)告均未報(bào)道與利妥昔單抗鞘內(nèi)注射相關(guān)的其他不良反應(yīng)。關(guān)于其治療機(jī)制，相關(guān)動(dòng)物模型和臨床研究提出利妥昔單抗具有促進(jìn)凋亡、補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞裂解及抗體依賴性細(xì)胞毒性等作用。

2結(jié)論

總之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤包括原發(fā)性及繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，是一組惡性程度高，預(yù)后差的惡性疾病，其治療目前常規(guī)方法主要包括顱腦放療、鞘注化療藥物及HD-MTX為的靜脈化療等。顱腦放療雖可快速改善癥狀、縮小病灶，但全腦照射后多數(shù)患者很快出現(xiàn)照射區(qū)域復(fù)發(fā)，故單純放療并不是治愈手段。以HD-MTX為主的靜脈化療方案是目前較為公認(rèn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療方案。目前已有相關(guān)臨床前實(shí)驗(yàn)對利妥昔單抗鞘內(nèi)注射的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，均提示進(jìn)入腦脊液中的一定劑量的利妥昔單抗可起到較為理想的減滅腫瘤細(xì)胞的作用，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗鞘注后或許可對外周血液中的腫瘤細(xì)胞也起到一定的減滅作用。關(guān)于利妥昔單抗鞘內(nèi)注射治療劑量、鞘內(nèi)注射頻率及治療次數(shù)也尚未得到統(tǒng)一，有研究者推薦單次鞘內(nèi)注射利妥昔單抗劑量為10～25mg，多數(shù)研究者亦認(rèn)為單次利妥昔單抗鞘內(nèi)注射劑量40 mg以下患者是可耐受的，是安全的。總之，利妥昔單抗鞘內(nèi)注射或聯(lián)合外周應(yīng)用將可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的一個(gè)更有前景的治療方案。關(guān)于利妥昔單抗鞘注的療效、注射劑量、注射次數(shù)及療程，大樣本研究將有待實(shí)施，為將來的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療開辟一個(gè)新途徑，為改善淋巴瘤、結(jié)外淋巴瘤整體療效提供切實(shí)有效的方法，為改善淋巴瘤患者的生活質(zhì)量提供有利、有效幫助。

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編輯/孫杰