維吾爾族和漢族前列腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的相關(guān)因素分析

維吾爾族和漢族前列腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的相關(guān)因素分析

孫濤， 拜合提亞·阿扎提， 哈木拉提·吐送， 王文光， 木拉提·熱夏提， 安恒慶， 王玉杰

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心， 烏魯木齊830054)

摘要：目的探討新疆地區(qū)維吾爾族與漢族前列腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間及其影響內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的臨床因素，為新疆地區(qū)前列腺癌患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。方法將內(nèi)分泌治療至進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)的時(shí)間定義為內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間，回顧性分析111例單純內(nèi)分泌治療的維吾爾族和漢族前列腺癌患者的臨床資料，建立Cox回歸模型，分析各臨床因素和內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果單因素分析顯示，民族(P=0.508)、年齡(P=0.099)、單純內(nèi)分泌治療方式(P=0.399)與內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間無相關(guān)性。而初始PSA、臨床分期、Gleason評分、PSA最低值、骨轉(zhuǎn)移情況與內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間存在顯著相關(guān)關(guān)系(P<0.05)。多因素分析顯示，僅臨床分期(P=0.000)和最低PSA值(P=0.000)是前列腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的主要影響因素。臨床分期越高，內(nèi)分泌治療后越早出現(xiàn)CRPC。內(nèi)分泌治療后PSA能降至0.2 ng/mL及以下的患者較晚發(fā)展為CRPC。結(jié)論新疆地區(qū)維吾爾族與漢族前列腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間無差異，而臨床分期與PSA最低值是前列腺癌內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：前列腺癌； 內(nèi)分泌治療； 民族

中圖分類號：R737.25文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi:10.3969/j.issn.1009-5551.2015.05.002

[收稿日期：2015-02-28]

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81060210); 新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金重大項(xiàng)目(2013211A101); 新疆醫(yī)科大學(xué)校級科研項(xiàng)目( 2012YFY28)

作者簡介：夏韓(1987-),男，在讀碩士，研究方向：泌尿系腫瘤。

Analysis of correlation factors on the sensitive time of endocrine therapy for

Uygur and Han patients with prostate cancer

SUN Tao， Baihetiya Azhati， Hamulati Tusong， WANG Wenguang， Mulati Rexiat， AN Hengqing， WANG Yujie

(DepartmentofUrology，TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，

Urumqi830054，China)

Absract： ObjectiveTo explore the sensitive time of endocrine therapy between Xinjiang Uygur and Han patients with prostate cancer and the clinical factors that influence the sensitive time of endocrine therapy， so as to provide the basis of individualized treatment for patients with prostate cancer in the xinjiang region. MethodsWe defined the time from the beginning of endocrine therapy to developing as castration resistant prostate cancer (CRPC) as the sensitive time of endocrine therapy, in this study, we retrospectively analyzed the clinical data of 111 Uygur and Han patients with prostate cancer who had received endocrine therapy alone, set up the Cox regression model, and analyzed the relationship between various clinical factors and the sensitive time of endocrine therapy. ResultsUnivariate regression analysis revealed that the nation (P=0.508), age (P=0.099), method of endocrine therapy alone (P=0.399) had no correlation with the sensitive time of endocrine therapy, initial PSA value, clinical stage, Gleason score, nadir PSA value and bone metastases which existed significant correlation (P<0.05) with the sensitive time of endocrine therapy. Multivariate regression analysis revealed that only clinical stage (P=0.000) and nadir PSA value (P=0.000) were the main influencing factors for the sensitive time of endocrine therapy in patients with prostate cancer. Highor clinical stage lead to earlier CRPC appearance after endocrine theraphy. The patients with prostate cancer conld later grow into CRPC when their RSA value dropped to less than or equal to 0.2 ng/mL after endocrine therapy. ConclusionThere is no difference between Uygur and Han patients with prostate cancer in Xinjiang in regand to the sensitive time of evdocrine therapy, but clinical stage and nadir PSA value are independent risk factors for the sensitive time of endocrine therapy in patients with prostate cancer.

Key words：prostate cancer；endocrine therapy； ethnic groups

最新統(tǒng)計(jì)顯示前列腺癌(prostate cancer, PCa)發(fā)病率位居于全球男性惡性腫瘤的第2位，死亡人數(shù)位居第8位[1]。臨床上大部分的PCa患者確診時(shí)已為晚期，通常采用雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)，治療初期有效，最終都會進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)，但其發(fā)生抵抗或臨床進(jìn)展的速度大相徑庭。國內(nèi)對于PCa內(nèi)分泌治療至進(jìn)展為CRPC時(shí)間的臨床研究集中于漢族人群，尚無納入種族的相關(guān)研究。本研究回顧性分析單純內(nèi)分泌治療的維吾爾族(維族)、漢族PCa患者的臨床資料，利用Cox回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，觀察維、漢族PCa內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的差異，探討影響內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的臨床因素，為新疆地區(qū)PCa患者的個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1資料和方法

1.1研究對象選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心2007年1月-2014年10月經(jīng)前列腺穿刺活檢后病理確診為PCa并行內(nèi)分泌治療的患者共111例，回顧病例資料獲取臨床因素：民族：(1)漢族87例，維吾爾族24例；(2)年齡：52～88歲，其中≤70歲41例，>70歲70例；(3)初始PSA：1.01～438.2 ng/mL，其中≤20 ng/mL 17例，20～100 ng/mL 66例，≥100 ng/mL28例；(4)臨床分期：T2期19例，T3期32例，T4期60例；(5)Gleason評分：5～10分，其中≤7分56例，≥8分55例；(6)治療期間PSA最低值：0～48.16 ng/mL，其中≤0．2 ng/mL61例，>0．2 ng/mL50例；(7)骨轉(zhuǎn)移情況：無骨轉(zhuǎn)移65例，有骨轉(zhuǎn)移46例；(8)單純內(nèi)分泌治療方式：藥物去勢+抗雄激素藥物71例，手術(shù)去勢+抗雄激素藥物40例；內(nèi)分泌治療開始至進(jìn)展為CRPC的時(shí)間：8～61個(gè)月。研究起點(diǎn)為患者確診1 w內(nèi)開始接受內(nèi)分泌治療的時(shí)間，研究終點(diǎn)為患者診斷為CRPC的時(shí)間。將內(nèi)分泌治療開始至進(jìn)展為CRPC的時(shí)間定義為內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間。臨床分期采用2002年AJCC分期系統(tǒng)，依據(jù)內(nèi)分泌治療前的磁共振成像(MRI)、全身核素骨顯像(ECT)、X線進(jìn)行綜合分期。病理分級采用Gleason分級系統(tǒng)。

1.2治療方法對于全身晚期PCa均首選內(nèi)分泌治療，局部晚期及部分早期高?；颊咭蚓芙^其他治療(如根治性手術(shù)、近距離放療、外放射治療)而選擇內(nèi)分泌治療。內(nèi)分泌治療選擇雄激素剝奪治療(ADT)，即去勢加抗雄激素藥物治療。去勢治療為手術(shù)去勢或藥物去勢，即切除雙側(cè)睪丸或每28天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，治療后達(dá)到去勢水平。抗雄激素藥物為非類固醇類藥物比卡魯胺(50 mg，qd)或氟他胺(250 mg，tid)。

1.3隨訪接受內(nèi)分泌治療的所有患者每1～3個(gè)月復(fù)查一次PSA，PSA值穩(wěn)定后每3～6個(gè)月復(fù)查一次。若患者出現(xiàn)PSA持續(xù)升高或骨痛時(shí)，行骨ECT，如疾病進(jìn)展則縮短隨訪時(shí)間。定期隨訪血常規(guī)及生化指標(biāo)，因其他系統(tǒng)重大疾病無法耐受內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌治療出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者、病程中采用間歇內(nèi)分泌治療的患者被排除本研究。本研究的終點(diǎn)為CRPC，根據(jù)2014版歐洲泌尿外科學(xué)會(EUA)PCa診療指南，診斷CRPC應(yīng)具備以下條件：(1)血清睪酮達(dá)去勢水平(<1.7 nmol/L)；(2)間隔1 w，連續(xù)3次PSA升高，較最低值升高50%以上。(3)連續(xù)激素治療后PSA仍升高；(4)發(fā)生骨或軟組織病灶進(jìn)展。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理運(yùn)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。建立Cox回歸模型，先進(jìn)行單因素分析內(nèi)分泌治療激素敏感時(shí)間與各臨床因素的相關(guān)關(guān)系，選取有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)入多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1單因素分析結(jié)果分別將各臨床因素與內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間進(jìn)行Cox回歸分析得出：民族(P=0.508)、年齡(P=0.099)、單純內(nèi)分泌治療方式(P=0.399)3個(gè)臨床因素與內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間無相關(guān)性。而初始PSA(P=0.000)、臨床分期(P=0.000)、Gleason評分(P=0.001)、PSA最低值(P=0.000)、骨轉(zhuǎn)移情況(P=0.001)5個(gè)臨床因素與內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間存在顯著相關(guān)關(guān)系(表1)。

表1　單因素Cox回歸分析結(jié)果(月, ±s)

2.2多因素分析結(jié)果將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的5項(xiàng)臨床因素納入Cox回歸模型進(jìn)行綜合分析，選擇向前逐步回歸法，最終分析結(jié)果：臨床分期(P=0.000)和最低PSA值(P=0.000)是PCa患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的主要影響因素。而初始PSA、Gleason評分、骨轉(zhuǎn)移情況在多因素分析中失去統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2　多因素Cox回歸分析結(jié)果

3討論

隨著我國人口的老齡化的逐年加劇，PCa的發(fā)病率和死亡率逐年上升。根據(jù)國家癌癥中心的最新數(shù)據(jù)，PCa自2008年起成為我國泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤[2-3]。目前PCa的主要治療方法包括手術(shù)治療、放射治療、化療、內(nèi)分泌治療等。選擇何種治療方法主要取決于PCa患者的前列腺特異抗原(PSA)水平、臨床分期和Gleason評分等因素，然而不同治療方法都有各自的適應(yīng)證，選擇時(shí)應(yīng)權(quán)衡治療目標(biāo)和治療風(fēng)險(xiǎn)。對于局部晚期和轉(zhuǎn)移性PCa患者，由于內(nèi)分泌治療后臨床癥狀及生化指標(biāo)得到明顯改善或緩解，而接受內(nèi)分泌治療[4]。除此之外，大部分早期PCa患者因傳統(tǒng)觀念而無法接受或因全身情況而無法耐受手術(shù)和放射治療，常選擇內(nèi)分泌治療。

PCa的高度異質(zhì)性導(dǎo)致腫瘤對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)存在明顯的個(gè)體差異，內(nèi)分泌治療經(jīng)過中位時(shí)間14～30個(gè)月后[5]，大多進(jìn)展為CRPC，此類患者生存期明顯縮短，即使在連續(xù)雄激素剝奪治療(ADT)下仍然出現(xiàn)骨或軟組織轉(zhuǎn)移,并最終導(dǎo)致患者死亡。若能準(zhǔn)確預(yù)測內(nèi)分泌治療后CRPC的出現(xiàn)時(shí)間則有助于治療策略的制訂及臨床研究的優(yōu)化。因此，在接受內(nèi)分泌治療之前，有必要先評估預(yù)測患者對內(nèi)分泌治療的敏感性，對于一些內(nèi)分泌治療后較早發(fā)生去勢抵抗的患者，可以選擇性地在內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)之上輔助放化療或者其他生物靶向治療，從而提高前列腺癌患者的生存質(zhì)量和生存期。

目前國內(nèi)外有關(guān)PCa內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的相關(guān)因素包括年齡、體能狀況、治療前后PSA、PSA動力學(xué)、臨床分期、Gleason評分、乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白等[6-9]。但不同預(yù)測模型對于相關(guān)因素的預(yù)測能力仍然有爭議。本研究單因素分析結(jié)果顯示初始PSA、臨床分期、Gleason評分、最低PSA、骨轉(zhuǎn)移情況與內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間具有相關(guān)性(P<0.05)。運(yùn)用Cox回歸模型多因素分析結(jié)果表明，臨床分期和治療期間最低PSA值是影響PCa患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而初始PSA、Gleason評分、骨轉(zhuǎn)移情況在多因素分析中無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有關(guān)研究顯示PCa發(fā)病與疾病進(jìn)展具有明顯的區(qū)域和種族差異[2-3,10-11]，但尚無報(bào)道種族對PCa內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間有影響。Michael等[12]對179例晚期PCa患者內(nèi)分泌治療的非洲裔美國人(53例)和白人(126例)研究顯示，種族對內(nèi)分泌治療后雄激素非依賴(AIPC)的發(fā)生無預(yù)測效力(P>0.05)。本研究分析了新疆地區(qū)維吾爾族與漢族PCa患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的相關(guān)性，結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.276)。盡管2項(xiàng)研究選擇的研究對象所在區(qū)域及種族不同，結(jié)果相同，但仍不能完全表明種族對內(nèi)分泌治療進(jìn)展至CRPC的時(shí)間無影響，目前尚缺乏多中心、大樣本的資料進(jìn)行分析，以指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。

熊大林等[13]報(bào)道臨床分期是PCa患者內(nèi)分泌治療后1 a內(nèi)進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，1 a內(nèi)進(jìn)展為CRPC的患者中，T4期相對于T3期的危險(xiǎn)度為3.12(95% CI：1.234～7.897)，T4期相對于T2期的危險(xiǎn)度為7.94(95% CI：2.287～27.897)。本研究多因素分析顯示臨床分期是內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的重要影響因素。臨床分期越高，對內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的影響越大，內(nèi)分泌治療后越早出現(xiàn)CRPC。臨床分期每增加1個(gè)單位，內(nèi)分泌治療后進(jìn)展為CRPC的風(fēng)險(xiǎn)將增加為原來的2.956倍。2項(xiàng)研究預(yù)測結(jié)果一致。由于本研究分析的是內(nèi)分泌治療進(jìn)展為CRPC的自然病程，入組PCa患者的內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間為8～61個(gè)月，而文獻(xiàn)[13]報(bào)道的觀察時(shí)間限定為1年，所以本研究內(nèi)分泌治療后進(jìn)展為CRPC的風(fēng)險(xiǎn)較文獻(xiàn)[13]報(bào)道低。

PCa內(nèi)分泌治療前的初始PSA及治療期間的最低PSA值被廣泛用于預(yù)測治療效果，但目前尚無明確公認(rèn)的預(yù)后指標(biāo)。內(nèi)分泌治療后最低PSA值常被用于預(yù)測內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間。Keto等[14]研究認(rèn)為初始PSA和最低PSA值是PCa內(nèi)分泌治療后進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PSA最低值對發(fā)生CRPC的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測為中等強(qiáng)度(HR：2.32，P<0.001)。與PSA為0 ng/mL組相比，PSA>0.2 ng/mL組 (HR: 44.42;P<0.001) 或PSA 0.01～0.2 ng/mL組(HR: 5.14;P<0.001) 更早進(jìn)展為CRPC。Takeshi等[8]對184例接受連續(xù)雄激素剝奪治療(ADT)的PCa患者的研究發(fā)現(xiàn)，無論治療前是否發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，治療期間最低PSA值(>0.2 ng/mL組，≤0.2 ng/mL組)都是無進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因子。而本研究最低PSA值分組及研究結(jié)果與上述報(bào)道的結(jié)果一致，多因素分析提示PSA最低值≤0.2 ng/mL組較PSA最低值>0.2 ng/mL組的患者更晚進(jìn)展到CRPC。因此，PSA最低值是內(nèi)分泌治療進(jìn)展為CRPC的獨(dú)立預(yù)后因子。

本研究為單中心、無對照的研究，只分析了PCa患者單純連續(xù)性內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的相關(guān)臨床因素，未進(jìn)一步比較其他內(nèi)分泌治療方案對激素敏感時(shí)間的影響，如間歇性內(nèi)分泌治療。但楊春等[15]研究顯示，間歇性內(nèi)分泌治療老年晚期PCa可明顯推遲雄性激素非依賴時(shí)間，患者的生存質(zhì)量得到提高，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕，不良反應(yīng)發(fā)生減少。有關(guān)內(nèi)分泌治療的方式的最優(yōu)選擇尚存在爭議，需結(jié)合患者對治療的反應(yīng)和臨床經(jīng)驗(yàn)決定，有待進(jìn)一步的臨床觀察評判。

綜上所述，本研究認(rèn)為新疆地區(qū)維吾爾族和漢族PCa患者內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間無差異，臨床分期和PSA最低值是PCa內(nèi)分泌治療敏感時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因子。臨床分期越高，內(nèi)分泌治療后越早出現(xiàn)CRPC，內(nèi)分泌治療后PSA能降至0.2 ng/mL及以下的患者較晚發(fā)展為CRPC。

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(本文編輯張巧蓮)

通信作者：王玉杰，男，教授，主任醫(yī)師，博生生導(dǎo)師，研究方向：泌尿系腫瘤，E-mail:wangyj-mr@vip.sina.com。