與睡眠相關的腦結構(二)——與睡眠時相有關的神經結構

與睡眠相關的腦結構(二)——與睡眠時相有關的神經結構

段瑩耿新玲吳建永高和

引言——1950年代的兩個里程碑

人類對睡眠和失眠的興趣可以追溯到古代，在中醫理論對失眠也有自己的理論體系，不過在20世紀40年代以前人們都認為睡眠是由疲勞引起的腦活動減少。那時的腦科學認為疲勞可以導致大腦對感覺信息的反應降低，從而導致睡眠。

理解睡眠的第一個里程碑是在20世紀40年代末期，意大利生理學家莫如滋(Giuseppe Moruzzi)的工作：他在動物實驗中發現，破壞了腦干網狀結構(brain stem reticular formation)之后，動物就會陷入持續的腦電睡眠狀態。然而，如果破壞了所有感覺信息傳入大腦的通路并不能影響清醒和睡眠。這個突破性的發現說明，腦干網狀結構的活動可維持前腦(即大腦)的清醒。大約10年之后，他的實驗室又傳出了另一個驚人發現：在腦橋的水平切斷腦干，動物就會進入持續的不眠狀態[1]。這些實驗證明，睡眠是一個主動過程，腦干網狀結構是控制這一過程的關鍵環節。上半部網狀結構(橋腦之上)持續活動可以維持大腦的清醒狀態，而網狀結構的橋腦以下部分則能抑制其上半部的活動。因此如果去掉整個腦干，動物則長睡不醒；如果只去掉下半部腦干，其上半部就過于興奮，出現持續不眠的狀態。莫如滋作為一個著名的生理學家，他的故事請見參考文獻[2]。

第二個里程碑是2世紀50年代在睡眠腦電研究中的發現。芝加哥大學的研究生，尤金·阿瑟林斯基(Eugene Aserinsky)發現了整夜睡眠是由非快速眼動睡眠(NREM)和快速眼動睡眠(REM)兩個時相交替組成的[3]。這個發現是在他們的導師，著名睡眠學者內森·克雷曼(Nathaniel Kleitman)的指導下，利用腦電記錄實現的。

所謂腦電就是大腦活動時頭皮外面記錄到的微小電信號。這種信號非常小，電壓只有手機電池的十萬分之一左右，但是在清醒和睡眠期間的表現卻很不一樣。人類腦電在20世界20年代由德國心理學家漢斯·伯格(Hans Berger)發現。伯格發現人在清醒時，睜眼和閉眼狀態下的腦電波形差別很大[4]。幾年后科學家們將腦電監測用于睡眠研究。可是，在20世紀30年代，哈佛大學開展的睡眠腦電研究只記錄了睡眠開始的幾十分鐘，并沒有延續到快速眼動睡眠的時段，因此使快速動眼睡眠的發現推遲了20年左右。現在看來造成推遲的原因可能有兩個：理念上，當時人們認為睡眠是被動的休息，不存在復雜的時相結構；技術上，當時腦電都是記錄在紙帶上的，整夜的監測可以有幾千米長。可能為了節約，多數研究者都沒有進行長時間的腦電監測。同樣，也沒有人花時間仔細看那些堆積如山的紙帶。

而阿瑟林斯基的里程碑式工作源于他的出發點不同。剛開始做博士論文的時候，導師克雷曼讓他觀察入睡的眨眼行為，但他做了幾個月毫無進展。迫于畢業找個工作養家糊口，他提了一個新計劃——研究睡眠者整夜眼球的活動。這個計劃過于冒險，不適于有畢業壓力的研究生，但他非常熱愛科學，經常徹夜不眠地觀察睡眠者，見到熟睡的人眼球會有激烈活動這一現象并覺得非常有意思。也許這個發現能夠讓他得到可以發表的實驗結果。導師同意了他的冒險計劃，并提議讓他用一臺記錄儀把數據記下來，避免只用眼觀手記的主觀辦法。阿瑟林斯基由此發明了把腦電電極放在眼睛附近來記錄眼動的方法。他的第一個被試者是自己的兒子阿萌，他很快就發現當阿萌進入熟睡后眼球呈周期性地激烈活動，而且每幾個小時會重復一次。這個驚人的發現引起了導師克雷曼的注意。他先找來自己的女兒重復了實驗，進而找來更多的成年被試者。結果無一例外，人進入熟睡后的1 h左右眼睛雖然緊閉，但眼球會快速地活動。更加驚人的是，如果在此時叫醒被試者，他們都會說當時正在做夢。阿瑟林斯基的工作最終以1篇高質量文章在《科學(Science)》雜志上發表[3]。這個跨時代的發現讓阿瑟林斯基和克雷曼成為現代睡眠科學的開創者。可惜阿瑟林斯基剛得到博士學位就找到工作離開了睡眠領域。他的故事詳見參考文獻[5]。

20世紀50年代的兩個里程碑清楚地提示，睡眠不是一個單一的休息狀態，而是具有復雜的時相結構的。清醒和睡眠之間的轉化以及睡眠之中各時相的轉化并不是受皮層控制，卻是由皮層下的腦結構控制。后來的研究證明，大腦是泡在含有各種“佐料”的湯里的。一種“佐料”使大腦清醒，另一種使之睡眠。不同的“佐料”決定了皮層是清醒、深睡還是做夢。這些“佐料”就是神經遞質，是由皮層下不同核團中的細胞來產生的。與清醒和睡眠有關的神經遞質系統主要有五種：分別是乙酰膽堿(acetylcholine)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、五羥色胺(serotonin，5-HT)、多巴胺(dopamine)和組胺(histamine)。下面先介紹睡眠的時相分期，再介紹操縱這些時相分期的五個神經遞質系統。

1睡眠的多導記錄分期

從阿瑟林斯基和他的師弟在克來曼的工作開始，人們逐漸了解一整夜的睡眠包含著幾個睡眠周期。而每個周期又可以根據腦電特征分成非快速眼動睡眠(NREM睡眠)和快速動眼睡眠(REM睡眠)兩類，其中后者是做夢的時段。早期的睡眠監測只包括1對腦電導聯(C3-m2或C4-M1)、左右眼動和頦肌電信號。1968年《人類睡眠分期標準術語和判讀手冊》出版[6]。我們習慣稱之為“R&K標準”，該標準將NREM睡眠分為S1期、S2期、S3期、S4期和REM期。其中S1期和S2期為淺睡眠，S3期和S4期為深睡眠，REM期即為會做夢的REM睡眠。

1972年，斯坦福睡眠實驗室在監測腦電、眼動和頦肌電的基礎上，增加了心電和呼吸的同步監測，并由Jerome Holland在1974年將此技術命名為多導睡眠監測(polysomnography，PSG)[7]。時至今日，PSG仍是睡眠醫學的重要研究手段，也是一些睡眠疾病診斷所需的“金標準”。隨著數字化技術的發展，傳統走紙式PSG逐步被數字化PSG所取代，而PSG監測也增加了很多可擴展的參數。此時，《R&K分期》的使用也遇到了更多的問題和爭議。2007年，美國睡眠醫學會組織各領域專家在充分回顧以往研究的基礎上出版了《AASM睡眠及其相關事件判讀手冊：規則、術語和技術規范》(The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events：Rules，Terminology and Technical Specifications1sted)[8]。我們習慣稱之為《AASM判讀手冊》，2012年和2014年該手冊分別進行了規則更新[9-10]。這是現代多導睡眠監測技術的首部規范，也是目前睡眠分期的國際標準。手冊將判讀睡眠分期所需的腦電監測增加至2對額部導聯、2對中央導聯和2對枕部導聯。由于腦電導聯的變化，睡眠分期也進行了更改：原NREM睡眠中的3期和4期合并為N3期，即NREM睡眠包括N1期、N2期和N3期，REM睡眠為R期，清醒期為W期。

睡眠分期，其實就是根據腦電、眼動和頦肌電這3類信號中的不同特征波來判定的。從監測起始處，每30 s為一幀，逐幀判讀睡眠分期。

W期的腦電頻率較快，安靜閉眼時枕部導聯出現8～13 Hz的α節律；可以見到快速眼球運動或眨眼；頦肌電波幅較高。如圖1、圖2所示。

圖1　W期：腦電(黑色)可見α節律，兩眼動導聯(藍色)也拾取到α節律；頦肌電(紅色)波幅較高，通常高于睡眠期的肌電水平

圖2　W期，可見快速眼球運動(藍色)，頦肌電波幅較高(紅色)

圖3　N1期，可見緩慢眼球運動(藍色)；腦電為低電壓混合頻率，還可見散在α波

N1期的腦電以低電壓混合頻率(LAMF)為主。低電壓是指腦電波的波幅較低，混合頻率是指頻率范圍在4～7 Hz之間。N1期可以出現緩慢眼球運動，也可以沒有眼球運動。頦肌電通常較W期有所降低。如圖3所示。

N2期的特征性腦電波為K復合波和梭形波，二者可單獨出現，也可出現在同一幀中；有時可見緩慢眼球運動，多數情況無明顯眼球運動；頦肌電波幅通常較W期低，有時可達到R期肌電水平。如圖4。

N3期的腦電特征波為慢波。顧名思義，這種腦電波頻率較慢，在0.5～2 Hz范圍內；同時波幅較高，通常>75 μv。如圖5。

R期的腦電以低電壓混合頻率為主，有時會出現散在的α波。R期的特點是在眼動導聯出現快眼動，肌電波幅達到整夜睡眠的最低水平。如圖6。

圖4　N2期，無明顯眼球運動(藍色)；腦電(黑色)可見K復合波和梭形波；頦肌電波幅很低

圖5　N3期，無明顯眼球運動(藍色)，眼動導聯拾取到了很多腦電的慢波活動；腦電(黑色)可見0.5～2 Hz、高波幅的慢波；頦肌電波幅較低

圖6　R期，快速眼球運動(藍色)；腦電(黑色)為低電壓混合頻率；頦肌電波幅非常低

在一整夜的睡眠中，睡眠期并不是絕對地按照“W期-N1期-N2期-N3期-R期”這樣的規律變化的。各睡眠期之間是可以互相轉化的，可以由W期直接進入N2期，或者由N2期直接進入R期。正常成人除了W期直接轉為R期和W期直接轉為N3期很少見以外，其他各期之間均能見到互相轉化，具體規則見《AASM判讀手冊》[9-10]。

然而，無論具體的睡眠期怎樣轉變，從整夜的趨勢來看，睡眠是呈現周期性變化的。一個睡眠周期是由NREM睡眠和REM睡眠組成。正常成人先出現NREM睡眠，再出現REM睡眠。一個晚上有3～5個這樣的NREM/REM睡眠周期，周期長度約90～100 min[11]。

2控制睡眠-清醒節律的五大神經遞質系統

1930年Von Economo在其發表的一篇文章中提到，對因昏睡性腦炎去世的患者進行尸檢后發現，凡是下丘腦后部和中腦喙部(rostral midbrain)受損的患者都存在嗜睡，而那些下丘腦前部受損的患者則存在持續性失眠。因此，他認為下丘腦和中腦連接處附近區域含有促進清醒的神經元，下丘腦前部含有促進睡眠的神經元[12-13]。而進一步研究莫如滋的“腦干上行激動系統”(asending activating reticular system)發現，維持清醒這一理論并沒有那么簡單。在慢性實驗中，如果用神經毒素選擇性地破壞腦干里的神經細胞卻不破壞經過腦干的遠程聯系，動物雖然會立即進入昏迷狀態，可是過一段時間就會從這種狀態中恢復清醒。可見還有另外的維持清醒的神經結構。

大腦中特定區域的神經結構需要通過各自相應的神經遞質才能實現他們對睡眠和清醒的調控。神經系統的組成有些類似于我們現實社會的公司一樣，從員工到老板有著各自的級別和職能。神經系統的基本單位是“神經元”，它就像公司中的員工一樣，也同樣有高低級別之分。工作中，上司的指令可以通過郵件、電話等方式傳遞給下一級員工。神經系統的信息(神經沖動)則通過“神經遞質”(neurotransmitter)從上一級神經元傳遞至下一級神經元。不過，中樞神經系統內沖動是單向傳遞的，即傳入神經元傳向中繼神經元，中繼神經元再傳向傳出神經元。兩個神經元相聯系的部分稱為突觸(synapse)。突觸前部是發射的神經細胞，突觸后部是接收的神經細胞。神經遞質由突觸前的神經細胞釋放至突觸間隙，被突觸后神經細胞的相應受體攝取，再進入突觸后神經細胞，引起突觸后神經細胞的電位變化。有的神經遞質是興奮性的，會促進突觸后神經元的活動；有的神經遞質則是抑制性的，抑制突觸后神經元的活動。以下神經遞質對于人類維持睡眠和清醒有著重要作用。

2.1五羥色胺(5HT)含有五羥色胺的神經元位于中腦的中縫背核。5HT在醒睡調節中的主要作用是促進清醒[14]。釋放5HT的神經元在清醒時興奮性最高，NREM睡眠時興奮性減低，REM睡眠時興奮性最低[15]。除了促進清醒之外，5HT還有很多其他作用。這是因為能夠攝取5HT的受體種類很多，目前發現的至少有14種[16]。某些心理疾病和精神疾病的患者需要服用五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或五羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)時，會出現失眠的問題。

2.2去甲腎上腺素(NE)釋放NE的神經元主要位于藍斑(LC)區。NE在醒睡調節中主要起到興奮性作用，即促進清醒。NE能神經元的興奮性在清醒時最高，NREM睡眠時較低，而REM睡眠時不興奮[17]。因此，如果患者服用作用于NE受體的藥物，如β受體阻滯劑，可能會影響睡眠質量。

2.3組胺含有組胺的神經元主要位于下丘腦后部的結節乳頭核(TMN)。其興奮性在清醒時最高，NREM睡眠時減低，REM睡眠時消失[18]。可見組胺也是一種促進清醒的神經遞質。常用于治療過敏性疾病的抗組胺藥，由于拮抗了突觸后神經元“攝取”組胺，因此服藥期間易產生困倦感或易瞌睡的現象。

2.4乙酰膽堿膽堿能神經元位于中腦背側和腦橋的特定區域，是背側網狀激活系統的主要組成部分。這部分的神經元分為2類。一類在清醒和REM睡眠時興奮，而另一類僅在REM睡眠時興奮[19-20]。由于這兩類神經元的興奮性受特定睡眠分期的影響，就像有著特定“開關”一樣，因此將這兩類神經元稱為“清醒/REM-on”神經元和“REM-on”神經元。前者只在清醒和REM睡眠時興奮，NREM睡眠時不興奮；后者僅在REM睡眠時高度興奮，其余時段不興奮[21]。由此可見，乙酰膽堿對醒睡調節的主要作用是促進REM睡眠，也有促清醒的作用。服用膽堿酯酶抑制劑的患者，由于乙酰膽堿分解減少，累積增加，可出現夜間覺醒增多的現象[22]。

2.5多巴胺(DA)釋放多巴胺的神經元多位于中腦黑質和腹側被蓋區。DA的釋放在睡眠期間內無明顯變化，但清醒時很多腦區釋放DA明顯增多[23]。DA維持清醒的作用機制尚不清楚。帕金森患者由于DA減少，白天可出現過度困倦的癥狀[24]。

這些神經遞質的作用類似“開關”，通過調節皮層和丘腦的神經群體興奮性實現清醒和不同睡眠狀態的轉換。除了這些神經遞質以外，清醒與睡眠還受到自身晝夜節律的調節，也就是常說的“生物鐘”。諸多因素會生物鐘對清醒和睡眠的調節，如光照、活動、旅行等。與人體生物鐘有關的神經結構將在下一節進行介紹。

(未完待續)

參考文獻

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